前言

第46届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）于当地时间2023 年12月5日-12月9日成功举办，会上公布了多项HR+/HER2-乳腺癌相关的重要研究成果。其中，NATALEE研究公布了瑞波西利+非甾体芳香酶抑制剂（NSAI）在HR+/HER2-早期乳腺癌辅助治疗中的最终无侵袭性疾病生存期（iDFS）分析1，证实瑞波西利+NSAI在HR+/HER2-早期乳腺癌患者的3年辅助治疗中表现出持续显著改善，且不同亚组获益一致。该里程碑式的结果有望改变Ⅱ/Ⅲ期HR+/HER2-早期中高危乳腺癌患者的治疗格局。本文特梳理相关研究结果，以飨读者。

研究背景

超过90%的乳腺癌患者可以在早期阶段被诊断2,3，其中70%为HR+/HER2-乳腺癌4。早期乳腺癌的治疗目标是治愈，但即使接受标准的辅助内分泌治疗，临床仍有约30%的高危患者发生复发，并进展为无法治愈的转移性疾病5，因此亟需降低乳腺癌复发风险的治疗手段。

瑞波西利联合内分泌治疗显著改善了HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的PFS获益和生活质量6-16，其疗效鼓舞研究者不断探索该类药物在早期辅助治疗中的应用。NATALEE研究旨在评估瑞波西利联合内分泌对比内分泌辅助治疗HR+/HER-2早期乳腺癌的疗效和安全性。

研究设计

该研究为一项随机、开放标签的全球多中心Ⅲ期临床试验，共纳入来自20个国家/地区的5101例具有复发风险的Ⅱ-Ⅲ期HR+/HER2-早期乳腺癌患者，按照1:1随机分为两组，分别接受瑞波西利（400mg/天，给药3周+停药1周，持续3年）+内分泌治疗（来曲唑2.5 mg/天或阿那曲唑1mg/天，持续≥5年，男性和绝经前女性同时接受戈舍瑞林治疗）或单独内分泌治疗。

纳入患者标准：

  • HR+/HER2-早期乳腺癌成人患者。

  • 过往内分泌治疗的时间最多12个月。

  • ⅡA期患者、N0（无淋巴结转移）伴（1）组织学2级及高危风险因素（①Ki-67≥20％；②Oncotype DX乳腺癌复发评分≥26或基因组风险分析为高危）；（2）组织学3级。或ⅡA期患者，淋巴结转移状况为N1。

  • ⅡB期患者，淋巴结转移状况为N0或N1。

  • Ⅲ期患者，淋巴结转移状况为N0、N1、N2或N3。

主要终点是根据STEEP标准评估的iDFS；次要终点包括无复发生存期（RFS）、无远处转移生存期（DDFS）、总生存期（OS）、健康相关生命质量（HRQoL）、安全性和耐受性，以及药代动力学。

图1 NATALEE研究设计

研究结果

在此前的2023 ASCO会议上，NATALEE已经公布了第二次中期疗效分析数据17。瑞波西利+内分泌治疗组的iDFS明显长于单独内分泌治疗（90.4% vs 87.1%），绝对值差异为3.3％（图2），且iDFS获益在不同分层因素和其他亚组中基本保持一致。患者复发风险降低25.2%（HR，0.748；95% CI，0.618~0.906；P=0.0014）。瑞波西利+内分泌治疗方案在次要终点上也显示出改善趋势。同时，瑞波西利400mg剂量在3年辅助治疗中安全性良好，未发现新的安全信号。

图2 NATALEE研究第二次中期iDFS数据

本次SABCS大会则进一步披露了NATALEE研究最终iDFS数据1。截至2023年7月21日，在瑞波西利+NSAI组的2549例患者中，1091例（42.8%）患者完成了3年的瑞波西利治疗，905例（35.5%）患者早期停用瑞波西利或瑞波西利+NSAI，528例（20.7%）患者仍在接受瑞波西利治疗。NSAI组1748例患者（68.5%）仍在接受治疗。

iDFS的中位随访时间为33.3个月，比第二次中期分析增加了5.6个月。共观察到509例iDFS事件，其中瑞波西利 + NSAI组有226例（8.9%），NSAI单独组有283例（11.1%）。结果显示，瑞波西利+NSAI组和NSAI组3年的iDFS率分别为90.7%（95% CI，89.3%-91.8%）和87.6%（95% CI，86.1%-88.9%）；与单独使用NSAI相比，瑞波西利+NSAI组3年iDFS显著获益（HR，0.749；95% CI，0.628-0.892；P=0.0006）。

在患者亚组中观察到一致的获益，包括那些患有淋巴结阴性、Ⅱ期或Ⅲ期疾病的患者（表1）。DDFS和RFS的次要终点更有利于瑞波西利+NSAI（表）。OS数据尚不成熟，瑞波西利+NSAI和NSAI单独组分别发生84例（3.3%）和88例（3.4%）OS总事件。自之前的中期分析以来，没有观察到新的安全信号，19.5%的患者因不良事件而停用瑞波西利（比之前的中期分析增加<1%）。

表1 NATALEE研究3年iDFS分析

研究结论

随着相当一部分患者完成了3年的瑞波西利治疗，NATALEE研究的最终iDFS数据显示，瑞波西利+NSAI在HR+/HER2-早期乳腺癌患者的3年辅助治疗中表现出持续显著改善，且不同亚组获益一致。安全性数据则证实了瑞波西利400mg剂量在早期乳腺癌中良好的耐受性及可管理的毒性。

总结与展望

相较于其他CDK4/6抑制剂在早期HE+/HER2-早期乳腺癌领域的研究18，NATALEE研究的最大亮点为扩大了适应人群的范围，研究中纳入了ⅡA、ⅡB包括淋巴结阴性的相对中危的患者。为了覆盖HR+/HER2-早期乳腺癌的复发高峰，保证三年的辅助治疗时长，瑞波西利的辅助剂量确定为400mg，并在NATALEE研究中显示出良好的疗效和依从性，相信这种乳腺癌辅助治疗中的创新会有重要影响

从早期数据来看，NATALEE研究可以实现疾病复发率和转移率的降低，这对患者的后续治疗都很重要。而此次SABCS大会上，NATALEE研究公布了基于500例iDFS事件的3年数据，并对该治疗方案进行最终分析。该临床结果证实了瑞波西利在持续降低更广泛的HR+/HER2-早期乳腺癌患者复发风险的潜力，及其良好的安全性。期待NATALEE研究的5年随访数据能再次惊艳世界，为瑞波西利未来临床实践提供更为夯实的循证医学证据，助力早期乳腺癌患者减少复发风险。

参考文献：（向上滑动阅览）

1.Gabriel N. Hortobagyi, et al. Ribociclib (RIB) + nonsteroidal aromatase inhibitor (NSAI) as adjuvant treatment in patients with HR+/HER2− early breast cancer: final invasive disease–free survival (iDFS) analysis from the NATALEE trial. 2023 SABCS GS03-03.

2.Pan, H, Gray, R, Braybrooke, J, et al. 20-year risks of breast-cancer recurrence after stopping endocrine therapy at 5 years.N Engl J Med. Nov 2017;377(19):1836-1846. 10.1056/NEJMoa1701830

3.Iqbal J, Ginsburg O, Rochon PA, Sun P, Narod SA. Differences in breast cancer stage at diagnosis and cancer-specific survival by race and ethnicity in the United States [published correction appears in JAMA. 2015 Jun 9;313(22):2287]. JAMA. 2015;313(2):165-173. doi:10.1001/jama.2014.17322

4.Harbeck N, Penault-Llorca F, Cortes J, Gnant M, Houssami N, Poortmans P, et al. Breast cancer. Nat Rev Dis Primers. 2019; 5(1):66.

5.Sheffield KM, et al. Future Oncol 2022; 18(21):2667-2682

6.Yardley DA, Yap YS, et al. Pooled exploratory analysis of survival in patients (pts) with HR+/HER2- advanced breast cancer (ABC) and visceral metastases (mets) treated with ribociclib (RIB) + endocrine therapy (ET) in the MONALEESA (ML) trials. Poster presented at the European Society of Medical Oncology Congress. September 9-13, 2022. Paris, France.

7.Neven P, Fasching PA, et al. Updated overall survival (OS) results from the first-line (1L) population in the Phase III MONALEESA-3 trial of postmenopausal patients with HR+/HER2- advanced breast cancer (ABC) treated with ribociclib (RIB) + fulvestrant (FUL). Mini oral presented at the European Society for Medical Oncology Breast Cancer Congress. May 4, 2022. Patis, France.

8.Hortobagyi GN, Stemmer SM, Burris HA, et al. Overall Survival with Ribociclib plus Letrozole in Advanced Breast Cancer. New England Journal of Medicine. 2022;386(10):942-950. doi:10.1056/NEJMoa2114663

9.Hortobagyi, et al. Overall survival (OS) results from the phase III MONALEESA (ML)-2 trial of postmenopausal patients with hormone receptor positive/human epidermal growth factor receptor 2 negative (HR+/HER2−) advanced breast cancer (ABC) treated with endocrine therapy (ET) ± ribociclib. Proffered paper presented at the European Society of Medical Oncology Congress, September 16-21, 2021. Lugano, Switzerland.

10.Im S-A, Lu Y-S, Bardia A, et al. Overall survival with ribociclib plus endocrine therapy in breast cancer. New England Journal of Medicine. 2019;381(4):307-316. doi:10.1056/nejmoa1903765

11.Slamon DJ, Neven P, Chia S, et al. Overall Survival with Ribociclib plus Fulvestrant in Advanced Breast Cancer. New England Journal of Medicine. 2020;382(6):514-524. doi:10.1056/NEJMoa1911149

12.Slamon, DJ, Neven P, Chia S, et al. Overall survival (OS) results of the Phase III MONALEESA-3 trial of postmenopausal patients (pts) with hormone receptor–positive (HR+), human epidermal growth factor 2–negative (HER2−) advanced breast cancer (ABC) treated with fulvestrant (FUL) ± ribociclib (RIB). Presented at the European Society of Medical Oncology Congress, September 29, 2019, Barcelona, Spain.

13.Slamon D, Neven P, Chia S, et al. Updated overall survival (OS) results from the Phase III MONALEESA-3 trial of postmenopausal patients (pts) with HR+/HER2− advanced breast cancer (ABC) treated with fulvestrant (FUL) ± ribociclib (RIB. Presented at the American Society of Clinical Oncology Annual Meeting, June 5, 2021. Chicago, USA.

14.Tripathy D, Im S-A, Colleoni M, et al. Updated overall survival (OS) results from the phase III MONALEESA-7 trial of pre- or perimenopausal patients with HR+/HER2− advanced breast cancer (ABC) treated with endocrine therapy (ET) ± ribociclib. Presented at the San Antonio Breast Cancer Symposium, December 9, 2020. Texas, USA.

15.Yardley, D, Nusch A, Yap YS, et al. Overall survival (OS) in patients (pts) with advanced breast cancer (ABC) with visceral metastases (mets), including those with liver mets, treated with ribociclib (RIB) plus endocrine therapy (ET) in the MONALEESA (ML) -3 and -7 trials. Presented at the American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting. June 2020. Chicago, USA.

16.O’Shaughnessy J, Stemmer SM, Burris HA, et al. Overall survival subgroup analysis by metastatic site from the Phase III MONALEESA-2 study of first-line ribociclib + letrozole in postmenopausal patients with HR+/HER2− advanced breast cancer. Presented at the San Antonio Breast Cancer Symposium, December 7-10, 2021. Texas, USA.

17.Slamon D, Stroyakovskiy D, Yardley D, et al. Phase III NATALEE trial of ribociclib + endocrine therapy as adjuvant treatment in patients with HR+/HER2− early breast cancer: primary results from the Phase III NATALEE trial. Presented at the American Society of Clinical Oncology Annual Meeting, June 2, 2023. Chicago, USA

18.Nadia Harbeck, MD. Adjuvant abemaciclib plus endocrine therapy for HR+, HER2-, high-risk early breast cancer: results from a preplanned monarchE overall survival interim analysis, including 5-year efficacy outcomes

Ribociclib辅助治疗HR+,HER2-早期乳腺癌适应症尚未获批，本资料涉及的信息仅供医疗卫生专业人士个人学术参考，非商业用途！

MCC编号：KIS0014553-41311

有效期至： 2024年12月11日

编辑：Shirky

审校：Sunny

排版：Uni

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