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2023年12月12日，C4 Therapeutics（简称“C4T”）宣布，公司已与默沙东（“MSD”）签订独家许可和合作协议，共同开发抗体偶联降解剂（DAC）。作为合作的一部分，C4T将负责在药物开发阶段使用其专有的TORPEDO平台开发有效载荷；默沙东将负责抗体偶联，在药物发现阶段创建DAC，并通过临床前、临床开发及商业化推进这些DAC产品。

根据协议条款，C4T将获得1000万美元的预付款；对于合作的首个靶点，C4T 有望获得总计约6亿美元的里程碑付款，以及未来销售的分级特许权使用费。此外，默沙东还拥有三个合作项目的扩大选择权，倘若行使权利，C4T将有资格在整个合作中获得高达约25亿美元的潜在付款。

一

关于C4T

C4T创立于2015年，聚焦蛋白质降解剂研发领域，专注于利用人体对蛋白质水平的自然调节过程来开发新的治疗候选药物，用于治疗癌症、神经退行性疾病以及其他疾病。利用其核心技术平台TORPEDO 平台，开发了两种类型的蛋白质降解剂，分别是分子胶（MonoDAC）和PROTAC（BiDAC）。

Part.1

TORPEDO

TORPEDO 的全称为“Target ORiented ProtEin Degrader Optimizer”，平台以E3泛素连接酶Cereblon为核心展开研究，从设计、分析、预测三方面入手，进行高效精确的降解剂药物开发，并对有效的候选药物进行筛选。在这一平台的加持下，C4T已经合成了多款小分子新药，在加强和优化蛋白质降解剂的针对性和有效性方面卓有成效，也让TORPEDO 展现了诸多优势：

Part.2

aTAG开源计划

除了开创TORPEDO，C4T还创立了aTAG开源计划供众多研究人员使用，鼓励他们进行蛋白质降解剂领域的技术创新。aTAG全称为Achille’s TAG，是一种能够预测目标蛋白降解结果的系统工具，能够在体外和体内环境中剖析降解剂对目标蛋白质产生的生物学机制以及表型结果。

aTAG系统主要分为两部分，一部分是很容易与目标蛋白结合的小蛋白质结构域，以MTH1蛋白质为基础，呈现出结构紧凑、易于配体等优势；另一部分是三种经过精密筛选的BiDAC降解剂，具有出色的靶标结合能力和有效的药代动力学特性，能够选择性地靶向基于MTH1蛋白的降解标签。基于这一系统，研究人员能够使用自己感兴趣的蛋白质与aTAG融合，并用相应的降解剂对其进行降解，从而分析相关蛋白质在被降解后对其细胞机体的影响。

aTAG能够以一种快速、可调节、可逆的方式验证和预测特定蛋白质在多种疾病状态和生理系统中的作用机制，同时，还能够与其他基于化学原理的工具结合使用，从而研究多种人们感兴趣的蛋白质的复杂作用机制。

Part.3

公司管线及主要产品介绍

基于TORPEDO平台，C4T已经有多款蛋白质降解剂诞生，主要聚焦癌症领域；代表产品有CFT7455、CFT8634 、CFT1946、CFT8919。

CFT7455：是一款口服生物可利用的MonoDAC 降解剂，旨在以更高的亲和力与E3 泛素连接酶Cereblon 结合来靶向降解蛋白质IKZF1/3，用于治疗多发性骨髓瘤（MM）和非霍奇金淋巴瘤（NHL），目前处于I期临床阶段，初步数据表明其抗肿瘤活性还是符合预期的，但初始剂量引发严重的中性粒细胞减少副作用，安全窗过于狭窄。

CFT8634：是一种针对 BRD9 的口服生物可利用的BiDAC降解剂，用于治疗 SMARCB1 干扰的癌症，包括滑膜肉瘤和 SMARCB1 缺失的癌症，目前已在 1/2 期临床试验中第一位患者给药；2022年3月，CFT8634获得治疗软组织肉瘤的FDA授予的孤儿药称号。

CFT1946：是BRAF V600X突变体的选择性蛋白降解药物，专门针对V600X 突变的黑色素瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）、结直肠癌等实体瘤，预计将于2022年下半年提交IND申请，并开始1期试验。

CFT8919：是一种具有口服生物利用度的变构 BiDAC™ 降解剂，对携带EGFR L858R 突变具有良好的活性和选择性，通过与L858R突变的变构位点结合，展示出非常出色的选择性；同时，CFT8919对像T790M或C797S突变的EGFR继发耐药突变有效。 临床前研究显示，CFT8919在EGFR L858R驱动的NSCLC的体内外模型中具有活性，可靶向广泛的在靶耐药突变并有颅内活性，具有预防或治疗患者脑转移的潜力。

2023年5月， 贝达与C4T获得在中国（包括香港、澳门和台湾地区）开发、制造和商业化CFT8919的权利；除支付1000万美元的许可协议首付款以外，贝达将向C4T支付最多达3.57亿美元的里程碑付款总额，以及在授权地区约定比例的销售提成。

二

关于DAC和AnDC

带有细胞毒性和有效载荷的ADC不断取得的临床和商业成功基础之上，为了改善其DMPK特性，探索将其与靶向蛋白降解剂偶联。

靶向蛋白降解剂中PROTAC是由E3连接酶配体和目标蛋白配体组成，通过化学接头连接，然后以三元复合物的形式诱导两种蛋白质接近；分子胶没有接头，可以与两种蛋白质中的一种结合，而不能与另一种结合。

ADC和DAC的结构组成相似，主要由单克隆抗体、附着位点、连接子和药物组成。只是ADC的载药通常使用单功能小分子，DAC使用PROTACs。

此外，ADC和DAC的最后一个组成成分是有效载荷。ADC通常会释放小分子毒素，而DAC是为PROTAC和分子胶设计的。同样的原理也适用于ADC和DAC：选择性运输毒素或PROTACs，同时最大限度地减少脱靶效应。

虽然ADC所采用的一些策略可用于制备具有生物活性的DAC，但DAC的构建有时必须克服一些其他挑战。与ADC有效载荷的广泛的细胞毒性不同，DAC的降解剂有效载荷通常表现出与特定癌症更有针对性的生物活性。因此，选择用于DAC的抗原不仅必须满足ADC内化和运输标准，它还应该在肿瘤、组织或其他对降解剂靶向的生物途径敏感的细胞上高度表达。由于降解剂有效载荷通常比ADC有效载荷相对较弱的毒性，因此可能需要更高的载量才能产生功能性抗体结合物，往往DAR值要大于4。

2020年初发表于同行评审的文献中的DAC的例子显示，将高效力的、基于VHL连接的针对溴结构域蛋白4(BRD4)的降解剂 (GNE-987)通过新的含二硫键的可切割连接子连接到靶向CLL1抗体上，DAR 值为6。该DAC在单次静脉给药的HL-60和EOL-1急性髓系白血病(AML)异种移植模型中，显示出强大的、剂量依赖的体内抗肿瘤效应。上述结果表明，DAC可以克服PROTAC不理想的PK特性，实现可接受的PROTAC溶酶体稳定性及适当的抗原靶向能力。

1、DAC

根据现有的资料，DAC相对于PROTAC分子具有几个潜在的优势：(1)可以在体内递送具有较差物化性质或DMPK特性的降解剂；(2)避免了复杂的配方，这些配方通常是使PROTAC在体内暴露中获得活性所必需的；(3)将感兴趣的PROTAC分子靶向特定的肿瘤或组织。

其次，由于DAC PROTAC通常比ADC的有效载荷更大或更具亲脂性。因此，需要考虑是否需要对PROTAC结构修饰，引入活性位点（但有可能改变PROTAC生理活性）；或利用PROTAC现有官能团（如羟基、酚羟基）并开发新的偶联技术。开发不可裂解基团也需要考虑同样的问题，而溶酶体降解后仍附着在PROTAC分子上的连接基团不得干扰其生物活性。

此外，DAC开发中其他需要解决的问题还包括：（1）PROTAC在溶酶体中的稳定性；（2）PROTAC溶酶体逃逸功能；（3）PROTAC旁观者效应。

2、AnDC

Orum Therapeutics是一家专注于小分子降解剂的公司，将抗体降解剂偶联物定义为AnDC（Antibody neoDegrader Conjugate），AnDC平台建立在新型靶向蛋白降解剂 (TPD) 的基础上，结合抗体的精确肿瘤细胞递送机制，以产生用于治疗癌症的创新、FIC的细胞特异性 TPD。该公司开发了新的分子胶降解剂有效载荷，通过E3泛素连接酶途径特异性降解癌细胞内的胞内靶蛋白。NeoDegrader与抗体结合，旨在特异性递送至癌细胞并降解细胞内靶蛋白并导致肿瘤细胞死亡。

Orum依托抗体发现、抗体生物偶联、药物化学和基于物理的建模等核心技术构建了TPD²平台。公司声称TPD² 提供独特且差异化的有效载荷作用机制 (MOA)，可以克服现有 ADC 的限制。比如，ADC 需要被细胞表面受体内化，因此受到细胞表面靶标及其表达水平的限制，进而受限于某些适应症。TPD² 药物不受靶点表达水平的限制，因为蛋白质降解剂有效载荷具有催化 MOA 并且可以在细胞内重复使用。

就TPD而言，分子胶比PROTAC具有显着优势，因为其更加遵守常规小分子的设计原理：与PROTAC相比，分子胶小得多，更容易遵守Lipinski五倍率法则。此外，分子胶也可能比PROTACs具有更简单的构效关系(SAR)，更易于合成。AnDC产品有望摆脱某些PROTAC分子细胞膜穿透差的缺陷，毕竟，分子胶相对于PROTAC更有可能具备穿透细胞膜的能力。

三

关于MNC在抗体偶联降解剂的布局

除默沙东外，2023年9月，百时美施贵宝（BMS）在2023年研发日活动中，宣布将基于现有的CELMoD分子胶，与ADC药物结合开发一种名为抗体偶联分子胶的全新药物，用于提高血液学/实体肿瘤的疗效和安全性。2023年11月，Orum 公司宣布，已经与BMS签署了一项最终协议，根据协议条款，BMS以 1 亿美元预付款收购了Orum的ORM-6151药物，并有望获得总交易价值约1.8亿美元的里程碑付款。更多细节未予披露。

此外，Seagen与Nurix签订一项多年期、多靶点战略合作协议，共同开发DAC，用于治疗癌症。根据协议条款，Nurix将获得6000万美元的预付款，并有可能获得高达约 34 亿美元的多个项目的研究、开发、监管和商业里程碑付款；此外，Nurix 将有资格在未来销售中获得中个位数到低两位数的分级特许权使用费，并保留两种合作产品在美国进行利润分享和共同销售的选择权。辉瑞曾于2023年3月宣布收购Seagen，预计将于本月14日完成收购。

参考资料

1、公司官网

2、公众号：六日行研社、医药魔方、药渡、BiG生物创新社、动脉网、医药投资部落、医悦汇

3、Dragovich P S. Degrader-antibody conjugates[J]. Chemical Society Reviews, 2022, 51(10): 3886-3897.

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