郭子建，1961年10月出生于河北河间市，化学生物学家，中国科学院院士，发展中国家科学院院士，南京大学化学化工学院教授、博士生导师。1978-1982年，就读于河北农业大学化学专业，并获得学士学位；1982-1988年，在河北农业大学理学院化学系任助教、讲师；1988-1989年，北京语言学院出国培训部 进修生，学习意大利语；1989-1994年，在意大利帕多瓦大学化学系学习，并获无机化学专业博士学位；1994-1996年，在英国伦敦大学Birkbeck学院化学系从事博士后研究（生物无机化学）；1996年，在加拿大不列颠哥伦比亚大学化学系担任访问学者；1996-1999年，在英国爱丁堡大学化学系任研究助理；1999年-至今，回国任南京大学化学化工学院教授。回国当年，获国家杰出青年基金；2017年当选为中国科学院院士；2022年11月当选为发展中国家科学院院士。2000-2009年，任南京大学配位化学国家重点实验室主任；2006-2014年，任南京大学化学化工学院院长。

郭院士长期从事化学生物学交叉领域研究，针对锌离子探针设计与活体成像中的关键问题进行了深入探讨，成功构筑了多种高敏特异性荧光探针。以构筑的探针为基础，建立了锌离子活体荧光成像实验模型，展示了首例模式动物活体锌离子荧光成像方法，观察到斑马鱼发育过程中锌离子的迁移及富集现象。通过化学生物学策略在顺铂类药物的作用机制及其靶向输运、新型单功能铂类抗肿瘤配合物的设计等方面取得了系统的进展。针对顺铂水解这一关键药物“活化”过程，郭子建及其合作者率先对顺铂及其类似物的水解机制进行了系统研究，揭示了非离去基团对铂-水合物过渡态形成前后的中间体结构特征，为理解不同铂类配合物反应性能及活性差异奠定了基础，同时为设计结构不同于顺铂的新型活性配合物提供了指导。曾获教育部2015年度自然科学一等奖（排名第一，信号分子、核酸及蛋白的识别与调控），教育部2005年度自然科学二等奖（排名第二，金属与生物大分子的相互作用及其后续效应），意大利化学会2016年度Luigi Sacconi奖章，2020年度“亚洲生物无机化学学会杰出成就奖”等奖项。

接下来，我们汇总了郭院士团队以往的代表性工作，与大家一起分享。

Nat. Commun.：可靶向高尔基体并发挥高效光动力学作用的AIE材料

原位活性氧（ ROS）诱导的高尔基体（GA）氧化应激可严重损害GA的形态和功能，这为高效光动力疗法（PDT）开辟了一条途径。然而，尽管对具有特定GA靶向能力的光敏剂（PSs）有所需求，但由于缺乏有效的设计策略，制备此类光敏剂也具有相当大的挑战性。

南京大学郭子建院士、何卫江教授和陈韵聪副教授等人报道了一种基于聚集诱导发光分子（AIEgen）的PS（TPE-PyT-CPS），其可以通过小窝蛋白（caveolin）/raft介导的内吞作用有效地靶向GA。此外，研究还发现在TPE-PyT-CPS中引入芘可以减小最低单重态（S1）和最低三重态（T1）之间的能隙（ΔEST），从而表现出增强的单线态氧生成能力。因此，GA靶向的TPE-T-CPS显示出比其非GA靶向对应物（TPE-PyT-PS）更好的PDT效果。这项工作为具有特定GA定位能力的PSs的开发提供了一种策略，对于开发精确高效的PDT意义重大。

文献链接：
https://www.nature.com/articles/s41467-022-29872-7

Angew：病毒样颗粒DNF@LIPO诱导细胞焦亡增强肿瘤免疫治疗

环 GMP-AMP合成酶（cGAS）是一种关键的细胞质DNA感应酶，可催化GTP和ATP转化为第二信使环GMP-AMP（cGAMP），触发干扰素基因刺激因子（STING），诱导I型IFN等细胞因子的产生。cGAS-STING介导的DNA传感被证明是启动抗肿瘤免疫的关键。然而，由于细胞通透性低，生物稳定性差，特别是外源性DNA长度有限，基于DNA的cGAS-STING激动剂很少被报道很少被报道。

为此，南京大学郭子建院士和范换换副研究员等人提出了一种病毒样颗粒，该颗粒由通过滚动环扩增（RCA）产生的长DNA构建块自组装而来的，并被阳离子脂质体覆盖。基于长而密集的DNA结构，可有效诱导cGAS的液相凝聚，激活STING信号产生炎症细胞因子。此外，该病毒样颗粒也可触发AIM2炎症小体的形成，诱导GSMD介导的焦亡，增强抗肿瘤免疫。

文献链接：
https://doi.org/10.1002/anie.202303010

Angew：新型急性早幼粒细胞白血病治疗剂——砷烯

二维(2D)材料因其在电子学、催化、储能和生物医学等领域的广泛应用而引起人们越来越多的兴趣。磷烯、锑烯和硼烯等单元素2D材料因其特殊的物理化学性质和优异的生物相容性而具有应用前途的新材料。此外，因这些二维材料的电学和光学性质而被认为是很有前途的抗癌治疗药物。砷烯是一种最近出现的具有层状结构的2D材料，类似于磷烯的弯曲蜂窝结构。由于具有合适的中等禁带宽度(1.66 eV)、较高的载流子迁移率和良好的光学性质，砷烯已广泛应用于半导体器件、光催化应用、纳米材料制备、电催化、自旋电子器件和柔性二维电子学。此外，砷烯是一种用于光伏和光催化的高效双功能材料。然而，目前缺乏对砷烯生物医学行为的探索，特别是它们在癌细胞中的作用。

为此，南京大学郭子建院士、金钟教授和赵劲教授等人的研究团队合作，报道了一种新型的液体剥离法合成的砷烯纳米片，并将其应用于抗癌研究。首次采用直接超声剥离法制备了砷烯纳米片，并对其进行了表征。并探讨了其对癌细胞的细胞毒性及其作用机制。然后通过蛋白质组学图谱分析确定目标蛋白和受砷烯影响的细胞通路。这项工作首次为二维砷烯在生物医学上的应用提供了新的视角，表明砷烯在APL治疗中的应用前景。

文献链接：
https://www.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.201913675

Nat. Commun.：荧光顺铂前药的可控顺序原位组装-解组装可用于癌症诊疗

对药物在肿瘤中的输送和释放进行时间控制对于改善患者的治疗结果来说非常重要。近期，南京大学叶德举教授/郭子建院士和中科院上海药物所柳红研究员等人报告了一种顺序刺激触发的原位自组装和解组装策略，可指导治疗药物在体内的递送和释放。使用顺铂作为模型抗癌药物，作者设计了一种刺激响应性小分子顺铂前药（P-CyPt），其经历细胞外碱性磷酸酶触发的原位自组装和随后的细胞内谷胱甘肽触发的解组装过程，从而增强顺铂在肿瘤细胞中的积聚并引发顺铂的突释。与顺铂相比，P-CyPt在全身给药后显著提高了抗肿瘤效果，同时减轻了皮下HeLa肿瘤和原位HepG2肝肿瘤小鼠的脱靶毒性。此外，P-CyPt还能够产生激活的近红外荧光（在710 nm）和双光声成像信号（在700和750 nm），从而可实现肿瘤病灶的高灵敏度和空间分辨率绘制以及体内药物递送和释放的实时监测。该策略利用了原位自组装和细胞内解组装现象，可作为设计能够改善癌症治疗药物递送的前药式通用平台。

文献链接：
https://www.nature.com/articles/s41467-023-36469-1

Nat. Commun.：可逆芳基近红外探针实现体内循环缺氧成像

迄今为止，几乎所有缺氧有机荧光探针都是含有硝基苯、醌、 N-氧化物和芳基偶氮的可还原化合物。然而，这些探针的缺氧诱导的还原传感机制常常会导致不可逆的传感行为，而当“开启”的荧光分子转移到常氧区时，这可能会给出错误的信息，不适合循环缺氧跟踪。因此，迫切需要探索一种可靠的策略来设计可逆缺氧反应的有机荧光探针。

南京大学何卫江教授、郭子建院士、赵庆顺教授和陈韵聪教授等人报道了一种用于循环缺氧成像的可逆芳基偶氮共轭荧光探针（HDSF），其可在705 nm处显示关闭-打开荧光的开关行为。质谱和理论研究证实，可逆传感行为归因于两个吸电子的三氟甲基，它稳定了还原中间体苯肼并阻止了进一步的还原分解。HDSF利用共聚焦成像实现了细胞和斑马鱼胚胎的循环缺氧监测。此外，利用HDSF可实现缺氧实体瘤的可视化，也可实时监测小鼠的缺血再灌注过程。这项工作为构建用于循环缺氧成像的有机荧光探针提供了一种有效的策略，并为循环缺氧生物学的研究铺平了道路。

文献链接：
https://www.nature.com/articles/s41467-021-22855-0

Angew：首例小分子TREM2抑制剂

大量研究显示，髓样细胞-2（TREM2）上表达的触发受体是肿瘤浸润巨噬细胞的一个关键致瘤标志物，在肿瘤微环境中表现出强大的免疫抑制活性。为此，南京大学郭子建院士、王晓勇教授和南京工业大学王小辉教授等人利用源奥沙利铂（OP）和青蒿琥酯（ART）衍生设计合成了一种铂（IV）基复合物OPA，其在体外和体内对人结肠癌细胞具有直接的细胞毒性和抑制巨噬细胞TREM2的免疫调节活性；它还可促进免疫刺激树突状细胞、细胞毒性T细胞和自然杀伤细胞的扩张和浸润。研究介绍道，OPA是第一种能够缓解免疫抑制肿瘤微环境并提高铂类药物化学抗癌效率的小分子TREM2抑制剂，因此有望成为化学免疫治疗剂的典型范例。

文献链接：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202213337

Nat. Commun.：可在活细胞中追踪功能性线粒体-溶酶体相互作用的双标记探针

线粒体-溶酶体的相互作用对维持细胞内稳态至关重要。尽管已经开发出各种荧光探针来观察这种相互作用，但它们仍然无法同时标记线粒体和溶酶体并动态跟踪它们的相互作用。

南京大学郭子建院士、何卫江教授和辛辛那提大学医学院Jiajie Diao、伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校Kai Zhang等人提出了一种细胞可渗透、生物相容、粘度响应的小型有机分子探针Coupa，可用于监测活细胞中线粒体和溶酶体的相互作用。通过功能性荧光转换，Coupa可以同时用蓝色荧光标记线粒体和用红色荧光标记溶酶体，红蓝荧光强度之间的相关性表明线粒体-溶酶体在线粒体自噬过程中相互作用的进展。此外，由于其荧光对粘度敏感，Coupa能够精确定位线粒体-溶酶体接触的位点，并揭示线粒体与溶酶体接触相关的线粒体局部粘度增加。因此，该探针代表了一种极具吸引力的工具，可用于定位和动态跟踪活细胞中的功能性线粒体-溶酶体相互作用。

文献链接：
https://www.nature.com/articles/s41467-020-20067-6

Angew：多特异性铂(IV)复合物可通过干预炎症和免疫抑制作为COX-2和PD-L1的抑制剂来阻止乳腺癌

乳腺癌症（BC）是女性最常见的恶性肿瘤之一，其常伴有炎症过程。环氧合酶-2（COX-2）在BC的进展中起着至关重要的作用，其与程序性死亡配体1（PD-L1）的表达有关。PD-L1的过表达有助于癌症细胞的免疫逃逸，而对其进行阻断可刺激触发抗癌免疫。

南京大学王晓勇教授和郭子建院士等人以非甾体抗炎药萘普生（NPX）为轴向配体，制备了两种多特异性铂（IV）复合物DNP和NP，以抑制BC细胞。DNP表现出优于NP、顺铂和NPX的高细胞毒性和抗炎特性；此外，它在癌症三阴性小鼠中显示出强大的抗肿瘤活性，几乎没有一般毒性。机制研究表明，DNP可在体内外下调COX-2和PD-L1的表达，抑制前列腺素的分泌，降低BC相关蛋白BRD4的表达和细胞外信号调节激酶1/2（Erk1/2）的磷酸化，阻断BC细胞中的癌基因c-Myc。这些发现表明，DNP能够干预BC的炎症、免疫和转移过程，从而为抗癌铂（IV）复合物提供了一种新的作用机制。多特异性为DNP通过将化疗和免疫疗法结合在一个分子中治疗TNBC提供了特殊的优势。

文献链接：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202011273

Angew：线粒体靶向铂(II)复合物的双重代谢抑制可用于抗癌

癌症细胞通常会通过改变代谢表型来适应化疗。而对抗这种肿瘤灵活性的防御策略的关键在于调节与癌症生物能量学相关的信号通路。南京大学郭子建院士和王晓勇教授等人设计了一种三苯基磷改性三联吡啶-铂（II）复合物（TTP），以抑制癌症细胞硫氧还蛋白还原酶（TrxR）和多种代谢。TTP以不依赖于胱天蛋白酶-3的方式增强了对顺铂敏感的人卵巢癌症细胞的细胞毒性，并优先抑制线粒体TrxR。研究发现，线粒体的形态和功能严重受损，线粒体和细胞活性氧水平下降。结果表明，TTP对线粒体和糖酵解生物能量学都有强烈的抑制作用，从而诱导癌症细胞进入低代谢状态。

文献链接：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.201900387

JACS：光学/光声双模探针:小鼠体内/离体比例成像刺激H2S上调

追踪活体小鼠中的H2S信号需要进行响应性成像，这类成像应该能展现精细的组织成像深度和来自组织散射/自发荧光和探针浓度的低干扰能力。鉴于荧光和光声（PA）成像的互补优势，人们期望将光学/PA双模成像用于体内/体外H2S成像。

南京大学何卫江教授、郭子建院士和上海师范大学杨仕平教授等人利用HS诱导的meso-羟基-三羧基-七甲基花青的酮-烯醇互托聚合，制备了一种meso-苯甲酰氧基三羧庚甲基菁，HS-CyBz，作为首个H2S的比率光学/PA双模探针。通过NIR吸收/发射，HS-CyBz能够对小鼠皮下H2S进行光学/光声双模式成像，并且两种模式的比率成像都有利于减轻组织自发荧光和偏离探针浓度的干扰。尾静脉注射这种探针会导致探针在小鼠肝脏中积聚，并且通过比率光学/PA成像验证了S-腺苷-l-甲硫氨酸触发的内源性H2S上调，这表明这种比率双模态成像具有很好的潜力。

文献链接：
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.9b09181

JACS：可对缺氧肿瘤细胞进行高效选择性光动力治疗的纳米颗粒

目前可用的光敏剂常常呈现出低选择性的特点，从而导致了治疗相关的毒性和对邻近正常组织的副作用，而这是癌症临床光动力疗法（PDT）的主要限制。此外，由于PDT过程具有强烈的氧依赖性，其治疗效果在缺氧的肿瘤细胞中受到了严重阻碍。

为了克服这些问题，南京大学郭子建院士和何卫江教授等人开发了一种细胞特异性的、可H2O2活化的和产生O2的PDT纳米颗粒（HAOP NP），用于高度选择性和有效的癌症治疗。纳米颗粒由含有光敏剂和过氧化氢酶的水性核心、含有黑洞猝灭剂的聚合物外壳组成，并用肿瘤靶向配体c（RGDfK）进行功能化。一旦HAOP NP被富含αvβ3整合素的肿瘤细胞选择性吸收，细胞内的H2O2就会穿透外壳进入核心，并被过氧化氢酶催化产生O2，导致外壳破裂并释放光敏剂。在辐照下，释放的光敏剂在O2存在下诱导细胞毒性单线态氧（1O2）的形成以杀死癌症细胞。1O2的细胞特异性和H2O2-活化生成选择性地破坏癌症细胞并防止对正常细胞的损伤。更重要的是，HAOP NP在PDT过程中不断产生O2，这大大提高了对缺氧肿瘤的PDT疗效。因此，这项工作为H2O2-触发的PDT对抗癌症细胞提供了一种新的范式，并为克服缺氧实现对实体瘤的有效治疗提供了新的途径。

文献链接：
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/ja511420n

来源：BioMed科技

声明：仅代表作者个人观点，作者水平有限，如有不科学之处，请在下方留言指正！