作者 | 胡梅京1 刘颖2

单位 | 华北医疗峰峰集团总医院：1.检验科，2.血液科

前 言

获得性血友病A（AHA）是一种由于循环血中出现抗凝血因子Ⅷ（FⅧ)自身抗体导致FⅧ活性（FⅧ：C）降低的获得性出血性疾病[1]。本病出血表型具异质性，可有严重出血或轻微出血甚至无出血表现。临床少见，易延误诊治。AHA的及时确诊对于患者的治疗具有重要的意义。现对本实验室发现的一例AHA进行临床分析，探讨实验室检查对AHA诊治方向的指导意义，探讨检测数据的解读及与与临床及时沟通的价值。

案例经过

患者，女，50岁，农民，于一周前无明显诱因腰背部疼痛伴左下肢放射痛，于2023-03-27来我院就诊。以“腰椎间盘突出（L5-S1）症”收入我院骨四科。入院后查凝血四项APTT异常（132.9s)，2023-03-28复查APTT（105.4S），患者无发热，无恶心、呕吐，无牙龈出血，无呕血便血，以“凝血功能异常原因待查”转入肿瘤科。

自发病以来，精神状态一般，食欲一般，睡眠一般，大小便正常，体重无明显变化。既往否认高血压史、心脏病史、否认肝炎、结核、伤寒、疟疾等传染病史，否认糖尿病史、脑血管疾病、精神疾病史，曾20年前输血。否认手术史、外伤史，否认食物、药物过敏史，有新冠疫苗接种史，其他预防接种史不详。

20岁结婚，配偶体健。育1子1女，子女体健。父母健在，有兄姐均体健，否认两系三代家族遗传病、精神病、传染病及类似病史。

体格检查：全身皮肤粘膜无黄染，左下肢及左臀部可见大片瘀斑，右下肢可见小片状瘀斑，皮下无水肿，无肝掌、蜘蛛痣。其余系统（头、颈、胸、肺等）检查无异常。

实验室在排除患者用药及标本质量问题外，根据APTT试验结果及APTT混合血浆纠正试验结果，结合APTT的CWA曲线分析，及时与临床主管医生联系，结合患者体征，初步判断存在FⅧ抑制物，指明排查方向，指导临床医生对患者进一步深入检查：筛检狼疮样抗凝物质、Ⅷ因子抑制物定量及活性测定、血友病筛查实验、血栓弹力图检测等（因特殊项目本实验室未曾开展，指导临床外送检测）。

患者的外送结果于4月7日全部回馈，正式确诊为获得性血友病A。患者家属要求转院，后在北京某院诊治，同样确诊为获得性血友病。笔者后续与患者家属持续联系，进行回访，患者规范治疗（醋酸泼尼松片口服等）至今，瘀斑已吸收，红细胞系统已恢复至正常范围，APTT及Ⅷ因子活性正常，醋酸泼尼松等药物随诊调整剂量中。

实验室检测结果：

1. 凝血系列检测结果

凝血系列结果提示孤立性APTT延长（见表1）。

表1 凝血试验结果

2. APTT检测曲线

基于CWA图形，为一阶导数曲线的峰值高度明显较低的双相波形，提示Ⅷ因子抑制物存在（见表2）。

图1 患者APTT反应曲线

3. APTT纠正试验结果

提示凝血因子缺乏，存在时间和温度依赖性抑制物（见表2~3）。

表2 APTT纠正实验结果

表3 APTT纠正实验结果判读标准

注：RI(Ronser指数）=[（APTT3-APTT2）/APTT1]×100%.RI即刻的截断值为10%-15%，低于10%提示因子缺乏，高于15%提示存在凝血抑制物，10%-15%之间为临界值（灰区）。

4. 血常规检测结果

提示红细胞系统减少，血小板系统、白细胞系统正常（见表4）。

表4 血常规结果（部分指标）

5. 抗核抗体谱阴性，类风湿因子阴性，抗溶血性链球菌阴性，CCP阴性。

6. 生化指标检测

除部分肝功能指标异常外（TBIL 37.2，DBIL 7.6，IBIL 29.6，PA 15.8，LDH 342.4，HBDH 280.3，GGT 86)，其他正常。

7. 甲状腺功能检测正常。

8. 尿常规，便常规正常。

9.（外送）狼疮样抗凝物质筛查

未检测到狼疮样抗凝物质（见表5）。

表5 狼疮样抗凝物质筛查

注：判读标准：LA1/LA2正常/降低提示未检测到狼疮样抗凝物质。

10.（外送）Ⅷ因子抑制物定量及活性测定：Ⅷ因子极度缺乏，存在Ⅷ抑制物（见表6）。

表6 Ⅷ因子抑制物定量测定

11.（外送）血友病筛查：提示Ⅷ因子极度缺乏，存在时间和温度依赖性抑制物（见表7）。

表7 血友病筛查测定

12.（外送）血栓弹力图普通杯结果：凝血因子功能偏弱，纤维蛋白原功能偏弱，血小板功能正常，总体凝血功能偏弱，无纤溶性倾向（见表8）。

表8 血栓弹力图检测结果

案例分析

患者中年女性，血常规红细胞系统结果偏低，提示有失血。同时APTT孤立性延长，本院使用的全自动血凝分析仪，从CWA反应曲线可以初步判断患者Ⅷ缺乏或存在Ⅷ抑制物亦或存在抗磷脂抗体，结合患者家族史、病史、生育史，排除先天性血友病。

立即加做APTT混合血浆纠正实验，RI即刻4.59%，小于截断值10%,提示存在Ⅷ缺乏或存在Ⅷ抑制物。及时与临床沟通，指明筛查方向，外送筛检狼疮样抗凝物质、Ⅷ因子抑制物定量及活性测定、血友病筛查实验、血栓弹力图检测等。

结果回馈后明确诊断获得性血友病A。患者家属要求转院，后在北京某院诊治，同样确诊为获得性血友病A。笔者后续与患者家属持续联系，进行回访，患者规范治疗（醋酸泼尼松片口服等）至今，瘀斑已吸收，红细胞系统已恢复至正常范围，APTT及Ⅷ因子活性正常，醋酸泼尼松等药物随诊调整剂量中。

知识拓展

FⅧ抑制物是一种可以抑制和中和FⅧ凝血活性的同种抗体或自身免疫抗体[2]，同种抗体见于部分先天性血友病甲患者；自身免疫抗体见于非血友病患者。由FⅧ自身免疫抗体引起的疾病为获得性血友病A，其病因不明,可自发的出现在某些正常人或免疫系统异常的患者[3]。

此自身免疫抗体多为IgG型，结合的抗原分布于FⅧ的A2、A3、C3结构域。自身抗体与A2、A3结构域结合后阻碍了FⅧ与IXa、Xa的结合；与C2结构域结合后干扰FⅧ与Von Willebrand Factor及磷脂的结合。抗原抗体结合后凝血因子Ⅷ活性丧失或减弱[4]。

随着研究的深入，实验室检查在AHA诊断方面具有越来越明确的鉴别力。基于CWA反应曲线及APTT纠正实验能为临床第一时间指明筛检方向。

凝固曲线波形分析（CWA）是由用光学法原理检测凝血指标的凝血分析仪在凝固反应过程中依据透射光/散射光变化所绘制的凝固曲线图，进行求阶导数得出凝血反应过程中最大反应速度、最大反应加速度、最大反应减速度等参数，提供关于整个凝血测定过程和纤溶过程的综合数据，可以对检测结果进行扩展性解释，为临床疾病诊断与鉴别、寻因、风险评估与疗效监测等提供更多的全面有效的信息[6-8]。

有文献报道，在血友病、存在Ⅷ抑制物、抗磷脂抗体（aPL)阳性、接受抗Xa类药物患者中均有见到APTT一阶或二阶导数曲线出现双相波形模式，并认为这种双相波形可以预测单一因子缺乏或LA阳性[9,10]。

一阶和二阶导数曲线的峰值高度（2c、2a）有助于分析血友病、FⅧ抑制物和aPL。FⅧ抑制物阳性患者的一阶导数曲线的峰值高度（2c）明显较低[11]（见下图）。

图2 存在FⅧ抑制物患者CWA图形

注：1a，二阶导数曲线峰值1的时间（s）；1b，一阶导数曲线峰值的时间（s）；1c，纤维蛋白形成1/2高度（1/2 2d）的时间（s）；2a，二阶导数曲线峰值1的高度（mAbs/s2）；2b，二阶导数曲线峰值2的高度（mAbs/s2）；2c，一阶导数曲线峰值的高度（mAbs/s）；2d，纤维蛋白形成的高度（mAbs）；3a，二阶导数曲线峰值1的宽度（s）；3b，二阶导数曲线峰值2的宽度（s）；3c，一阶导数曲线峰值的宽度（s）；bp，双相波形。

APTT延长混合血浆纠正试验[12]是将患者血浆（patientplasma，PP）与正常混合血浆（NormalPooledPlasma，NPP）按照一定比例混合后多次检测APTT，评估混合血浆APTT“纠正”的程度，为确诊试验的选择提供指导。

该试验有助于医生结合患者临床表现初步判断患者APTT延长异常的原因，以及针对性选择下一步实验室检查项目，所以有重要的价值。操作流程如下：

总 结

AHA病因不明，据报道, 46%的AHA患者无任何潜在疾病; 18% 的患者患有自身免疫性疾病,主要是系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎; 7.3% 与妇女妊娠和生产相关; 6.7% 与恶性疾病相关; 5.6%与药物过敏相关,最常见为青霉素; 4.5% 与皮肤病相关; 3.9%与呼吸系统疾病相关; 7.9% 见于其它各类疾病[5]。

AHA临床少见，发病率每年大约1.5 /100 000。本病例即实验室在发现孤立性APTT延长后，结合CWA曲线分析和混合血浆纠正实验结果，第一时间与临床医生联系，结合患者临床表现，为临床提供了进一步筛检方向，及时确诊与救治，最大限度减少患者的痛苦。

专家点评

点评专家：检验科主任 张跃栋

获得性血友病A（AHA）是一种由于循环血中出现抗凝血因子Ⅷ（FⅧ)自身抗体导致FⅧ活性（FⅧ：C）降低的获得性出血性疾病，表现具异质性，死亡率高。此病例彰显了检验科的价值。术业有专攻，检验人员从专业角度出发，综合各检测数据，充分发掘各检测参数的意义，在第一时间即为临床缩窄了筛检范围，指明了进一步检测的方向，检验将不仅仅只是提供数据支持，还应履行指导责任，发现异常结果及时与临床联系，在节约成本和时间的同时，使诊断效率最大化，最终保障检测质量和患者安全。

参考文献

[1]获得性血友病A诊断与治疗中国指南（2021年版）.

[2]王 勤, 李家增 . 因子Ⅷ抑制物及其临床意义[ J] .中华血液学杂志, 1997; 9( 18) ; 499—501.

[3]邓家栋 . 临床血液学[ M ] . 第 1 版 . 上海: 上海科学出版社, 2001: 1436—1438.

[4]Scandella D,Mattingly M,de Graff S,Fulcher CA.Localization of epitopes for human factor Ⅷ inhibitor antibodies by immunoblotting and antibody neutralization.Blood.1989:74:1618-1626.

[5]Delgado J, Jimenez-Yuste V, Hernandez-Navarro F,Villar. Acquired hem ophilia; review and meta-analyis focused on therapy and prognostic factors [ J] . BrJ H ematol , 2003: 121( 1) :21—35.

[6].孙胜利;吴卫.凝固曲线波形分析的临床应用[J].临床检验杂志,2022,(01):48-51.

[7].徐佳;王玲玲;李琦.凝固曲线波形分析的临床应用[J].中华检验医学杂志，2021,44(12):1199-1202.

[8]孙胜利;陈倩;张建平;等.凝血四项凝固曲线波形分析参数参考区间的建立及临床应用[J].中华检验医学杂志,2020,43(10):1008-1013.

[9].Matsumoto T, Wada H, Fujimoto N, et al. An Evaluation of the Activated Partial Thromboplastin Time Waveform. Clin Appl Thromb Hemost. 2018 Jul;24(5):764-770.

[10] Solano C, Zerafa P, Bird R. A study of atypical APTT derivative curves on the ACL TOP coagulation analyser. Int J Lab Hematol. 2011 Feb;33(1):67-78.

[11]白劲松.APTT双相波形，你说是因子缺乏?中华检验医学网.

[12]中国研究型医院学会血栓与止血专委会.活化部分凝血活酶时间延长混合血浆纠正试验操作流程及结果解读中国专家共识[J].中华检验医学杂志,2021,44(8):690-697.

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编辑：徐少卿 审校：陈雪礼