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两例胰腺癌病例精彩分享。

胰腺癌（PC）是消化系统恶性程度最高的肿瘤之一，且发病隐匿，早期难以发现。据统计，全球年新发胰腺癌病例49万，死亡46万，而只有不到15%的患者在确诊时处于疾病早期，近50%的患者发现时已存在远处转移[1]。仅有15%-20%的患者在确诊时有手术治疗的机会[2]，大部分患者因为已经发生转移而无法进行手术治疗。胰腺癌因其对免疫治疗和化疗不敏感导致治疗一度进入困境，亟需新的药物和有效的治疗方法打破这一困境。近年来随着靶向药的研发和联合方案的出现，给PC患者带来了希望。索凡替尼在PC领域中不断探索前行，为改善胰腺癌患者生存质量寻找新可能。

（以下病例仅系相关主治医生在执业过程中的病情回顾与评述，个体病例通常具有差异性，具体治疗方案及用药应当结合个体情况并严格遵循医嘱。）

病例一 胰腺癌伴多发肝转移和左侧肾上腺转移病例分享

病例提供者：解放军总医院司海燕教授

■基本信息

  • 男性患者，55岁；

  • 现病史：患者因“乏力腹痛1月，腹部CT提示：胰腺CA，肝多发转移，左肾上腺转移”于2021年9月24日入院；

  • 个人史：吸烟史30年，10支/日，发病后已戒烟；

  • 既往史：既往体健，余无特殊；

  • 家族史：无特殊；

■辅助检查

  • 实验室检查：肿瘤标志物CA19-9：4349 U/ml；

  • 2021年9月25日MRI提示：胰腺体尾部癌伴肝脏转移可能，左肾上腺及脾静脉受侵不除外，右肾上腺增粗伴可疑结节，转移不除外；

  • 2021年9月27日病理穿刺提示：（肝左叶病灶）低分化腺癌，免疫组化支持胰胆管表型；免疫组化：CK19(+)、CK7(+)、MUC1(+)、MUC5AC(+)、MUC6(+)、Arginase-1(-)、GPC-3(-)、Hepatocyte(-)、Ki-67(index约90%)、CK20(-)；患者因经济原因，未行基因检测；

图1 2021年9月25日患者肝脏MRI检查结果

■疾病诊断

胰腺体尾部癌伴多发肝转移和左侧肾上腺转移；

■诊疗经过

  • 2021年9月29日至2022年1月23日患者行索凡替尼+PD-1+白蛋白结合型紫杉醇+替吉奥(AS)方案治疗；

  • 2022年3月8日至今患者行索凡替尼+PD-1单抗+替吉奥维持治疗；

■疗效评价

  • 2021年11月9日MRI提示：胰腺体尾部癌伴肝脏多发转移，较2021年9月25日片缩小，左肾上腺及脾静脉受侵不除外；右侧肾上腺增粗伴可疑结节，较前片缩小，转移不除外，疗效评价为PR；

  • 2022年3月7日（治疗6周期）PET-CT提示：胰腺癌化疗后胰腺体尾部稍高代谢灶较2021年9月11日片比较，考虑化疗后大部分肿瘤细胞被灭活，仅少量肿瘤细胞存活；肝脏局部未见异常高代谢病灶，考虑化疗后肿瘤细胞基本灭活；左侧肾上腺增粗伴代谢增高，考虑化疗后左侧肾上腺仍有部分肿瘤细胞存活；腹腔内多发小结节，代谢未见增高，考虑上述部位多发转移瘤化疗后肿瘤细胞基本被灭活，疗效评价维持PR；

  • 2022年6月11日MRI提示：胰腺体尾部癌伴肝脏多发转移，部分较2021年11月片缩小，左肾上腺病变范围较前增大；

  • 2023年2月6日MRI提示：肝脏及左肾上腺转移范围较前片略缩小；

  • 2023年2月11日PET-CT提示：胰腺癌多发转移治疗后，左肾上腺高代谢结节（SUVmax5.3，直径1cm），考虑转移瘤仍有活性；胰腺及余体部、肝脏未发现高代谢病灶；余未见异常；

  • 2023年5月31日MRI提示：肝脏及左肾上腺转移范围较前（2023年2月6日）略增大；

  • 2023年9月18日MRI检查提示：胰腺体尾部癌伴肝脏多组淋巴结多发转移，左侧肾上腺转移范围较（2023年5月31日）缩小。评价维持PR，目前PFS已超过26个月且治疗期间的整体安全性良好。

图2 2023年2月11日PET-CT

图3 2021年9月至2023年9月肝脏病灶变化情况

图4 2021年9月至2023年9月胰腺病灶及左肾上腺病灶变化情况

图5 血清CA19-9测定变化趋势图

图6 患者病程示意图

病例二 胰腺癌伴多发肝转移成功转化病例

病例提供者：中日友好医院谭煌英教授

■基本信息

  • 男性患者，64岁；

  • 现病史：患者因“上腹部疼痛3个月，胰腺及肝占位1个月”于2022年10月28日入院；

■辅助检查

  • 2022年10月28日PET-CT提示：胰腺体尾部高代谢肿块（大小6.0*2.9cm，SUV8.3），腹膜后多发淋巴结伴代谢增高（大者0.8cm，SUV5.7)，肝内多发高代谢灶(最大径2.1cm，SUV6.6），上述征象考虑胰腺癌伴淋巴结及肝转移；

  • 实验室检查：CA19-9：452.93U/ml。

  • 穿刺病理结果提示：（肝右叶肿物穿刺）低分化癌，伴坏死，考虑为转移性；免疫组化结果：CK20（-），CK7（+），CK5/6（个别+），CEA（个别+），DPC4（与间质炎细胞做参照，阴性表达），Vimontin（-），CK19（+），CD10（-），MUC-1（+），Hepatocyte（-），KP-1（-），P40（个别+），特殊染色结果：AB-PAS（+），D-PAS（-）；

图7 2022年10月28日PET-CT

■疾病诊断

胰腺低分化腺癌 cT3N3M1 IV期，腹腔淋巴结转移，肝多发转移；

■治疗经过

  • 2022年11月9日到2023年5月18日患者接受白蛋白紫杉醇+替吉奥+索凡替尼+替雷利珠单抗治疗方案共8个周期。

■疗效评价

  • 治疗4周期后于2023年2月22日复查PET-CT：（与2022年10月28日对比）原胰腺体尾部高代谢肿块消失，原腹膜后高代谢淋巴结消失，原肝内多发高代谢灶消失。

图8 2023年2月22日与2022年10月28日PET-CT对比

  • 原方案继续治疗4个周期，2023年4月19日复查腹部增强CT提示：原诊胰腺体部恶性肿瘤，病灶较2023年1月4日片明显缩小，显示不清，体尾部萎缩；胰腺体部新发富血供小结节，肝内散在低强化结节。

图9 2023年4月19日腹部增强CT与2023年1月4日对比

■手术治疗

  • 2023年7月13日行胰体尾+脾切除术；

  • 术后病理提示：胰腺组织局部可见少许退变的低分化癌残留（镜下最大直径0.6cm），未见脉管癌栓及淋巴结转移。

■后续治疗

  • 术后于2023年8月14日至2023年11月23日行吉西他滨+替吉奥+索凡替尼+替雷利珠单抗治疗共5个周期；

  • 2023年12月7日复查胸腹盆增强CT：未见明显肿瘤征像；

  • 2023年12月8日改为索凡替尼+替雷利珠单抗维持治疗。

图10 2023年8月11日与2023年12月7日CT对比

图11 血清CA19-9测定变化趋势图

专家点评

在全球范围内，胰腺癌是第七大癌症，目前5年生存率为12%[3]，预后仍然很差。胰腺癌发病隐匿、恶性程度高、极具侵袭性等临床特点致使大多数患者就诊时已处晚期，并伴随邻近或远处器官的转移无法接受手术治疗[4]。以吉西他滨为代表的化疗目前仍然是胰腺癌患者的主要治疗方案，但耐药性问题使治疗效果有限[5]。一线标准化疗的无进展生存期（PFS）仅6个月左右，总生存期（OS）难以超过1年[6,7]。因此，临床亟需有效治疗手段以延长患者生存期。随着免疫、靶向治疗药物的进展为实体瘤领域带来不少突破，近年来也逐渐尝试在胰腺癌领域进行探索。但由于胰腺癌属于免疫“冷”肿瘤，其免疫微环境难以发挥免疫治疗疗效，如何发挥免疫疗效也成为了胰腺癌领域的热点探索问题之一。

索凡替尼是一款我国自主研发的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），基于SANET-p [8] 和SANET-ep [9] 研究结果，索凡替尼已获得国家药品监督管理局（NMPA）的批准用于治疗无法手术切除的局部晚期或转移性的非胰腺和胰腺来源的神经内分泌瘤。索凡替尼可以通过抑制血管内皮生长因子受体1/2/3（VEGFR-1/2/3）和成纤维细胞生长因子受体1（FGFR-1）来阻断肿瘤血管生成，还可以通过抑制集落刺激因子1受体（CSF-1R）、调节肿瘤相关巨噬细胞来促进机体对肿瘤细胞的免疫应答。此前多项研究提示抗血管生成联合免疫治疗有望具有协同增效的作用 [10] ，同时索凡替尼联合PD-1单抗的联合方案也已在多项临床研究中显示出一定的抗肿瘤活性 [11,12] 。

在今年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会公布的Ⅰb/Ⅱ期研究数据 [13] 显示，索凡替尼+PD-1单抗+AS治疗转移性胰腺导管腺癌患者相比标准AG治疗方案具有更高的临床获益以及可控的安全性。在Ⅱ期研究中纳入28名患者其中27名可评估疗效，将入组患者分为NASCA组（n=14）接受索凡替尼+PD-1单抗+AS；AG组（n=13）接受白蛋白结合型紫杉醇+吉西他滨治疗。研究结果显示NASCA组的客观缓解率（ORR）为55.0%，AG组为23.1%。在中位随访8.9个月时，NASCA组的中位无进展生存期（mPFS）为8.8个月（95%CI：5.5-12.0），AG组为5.8个月（95%CI：1.5-10.1）；NASCA组的疾病控制率（DCR）95%，AG组为76.9%。在亚组分析中，接受联合治疗的肝转移胰腺癌患者的ORR显著高于无肝转移的患者(90.0% vs 20.0%，P=0.0017)。

在病例一中，患者接受索凡替尼+PD-1单抗+AS方案6周期后，疗效评估为PR，而后选择替吉奥+PD-1单抗+索凡替尼维持治疗，截至病例征集时间该患者已获得超过26个月的PFS，生存获益明显，且治疗期间整体未发生明显不良反应。在ASCO大会公布的相关研究结果中，索凡替尼四药联合治疗方案在胰腺癌一线治疗中已经显示出具有前景的治疗疗效。在本病例中，该例患者在一线治疗中同样使用索凡替尼的四药联合方案取得了良好的生存获益。在病例二中，患者接受AS+索凡替尼+PD-1单抗治疗4周期后，原胰腺体尾部高代谢肿块、原腹膜后高代谢淋巴结和原肝内多发高代谢灶均消失。继续治疗4个周期以后，复查发现胰腺出现新发小结节，2023年7月13日患者接受了外科治疗（胰体尾+脾切除术）。术后治疗方案为吉西他滨+替吉奥+索凡替尼+PD-1单抗，2023年12月8日开始改为索凡替尼+PD-1单抗维持治疗。该患者胰腺癌肝多发转移，经过药物治疗后将原发灶切除，成功转化，患者目前处于无瘤状态。在上述真实世界病例中，两例胰腺癌患者在明确诊断后接受索凡替尼联合方案治疗，实现了CA19-9的快速深度下降。一例患者从索凡替尼四药联合方案一线治疗和索凡替尼维持治疗模式中斩获了长生存获益，另一例患者在接受索凡替尼联合治疗后达到术前降期并成功进行手术切除。索凡替尼联合治疗给该病例中的胰腺癌患者带来了长生存获益和转化治疗的希望，期待在未来研究能进一步探索治疗模式和药物机制，为晚期胰腺癌患者带来更多生存获益可能。

点评专家简介

刘亮 教授

  • 主任医师、教授、博士生导师

  • 复旦大学附属中山医院-胰腺外科主任、普外科副主任

  • 日本癌症协会 （JCA）“亚洲青年科学家”

  • 中国抗癌协会“年度杰出医师”

  • 上海市杰出医学人才

  • 上海市优秀学术带头人

  • 第六届“国之名医”

  • 《中国胰腺癌临床诊断标准》 和《中国胰腺癌综合诊治指南》执笔人

  • 以第一/通讯作者发表SCI论文82篇，IF>5分：57篇，>10分：18篇

  • 主持科研项目24项：国家自然科学基金面上项目×5项，国家自然科学基金重大仪器研制项目，国家自然科学基金国际(地区)合作与交流项目，国家重点研发计划“变革性技术关键科学问题”重点专项

  • 作为主要完成人获中国抗癌协会科技进步一等奖、上海市医学科技进步一等奖

参考文献：

[1]SUNG H, FERLAY J, SIEGEL R L, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. CA Cancer J Clin, 2021, 71(3): 209-249.

[2]Halbrook CJ, Lyssiotis CA, Pasca di Magliano M, Maitra A. Pancreatic cancer: Advances and challenges. Cell. 2023;186(8):1729-1754.

[3]American Cancer Society, Cancer Facts and Figures, 2001-2023. SEER-9 and SEER-18 databases.

[4]Lee YE, et al. Rationally designed redirection of natural killer cells anchoring a cytotoxic ligand for pancreatic cancer treatment[J]. J Control Release, 2020, 326: 310-323.

[5]Nevala-Plagemann C, et al. From state-of-the-art treatments to novel therapies for advanced-stage pancreatic cancer[J]. Nat Rev Clin Oncol, 2020, 17(2): 108-123.

[6]Conroy T, et al. FOLFIRINOX versus gemcitabine for metastatic pancreatic cancer[J]. N Engl J Med. 2011;364(19):1817-25.

[7]Hoff DDV, et al. Increased survival in pancreatic cancer with nab-paclitaxel plus gemcitabine[J]. N Engl J Med. 2013;369(18):1691-703.

[8]Xu J, Shen L, Bai C, et al. Surufatinib in advanced pancreatic neuroendocrinetumours (SANET-p): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3study. Lancet Oncol. 2020 Nov;21(11):1489-1499.

[9]Xu J , Shen L , Zhou Z , et al. Surufatinib in advanced extrapancreatic neuroendocrine tumours (SANET-ep): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study [J]. The Lancet Oncology, 2020

[10]魏佳 & 丁晶晶. (2023). 抗血管生成药物联合免疫检查点抑制剂治疗晚期非小细胞肺癌的协同作用机制及临床研究的新进展. 中南药学 (11), 2990-2995.

[11]Cheng Y, et al. ESMO IO 2021.157P.

[12]Wenfeng Fang, et al. 2023 ESMO IO Poster 124P.

[13]Guang-Hai Dai, et al. A phase 1b/2 study of surufatinib plus camrelizumab, nab-paclitaxel, and S-1 (NASCA) as first-line therapy for metastatic pancreatic adenocarcinoma (mPDAC).ASCO 2023. Abstract No. 4142.

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