资料显示，动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）是全球人类死亡的首要原因¹。血脂异常（“坏胆固醇”水平升高）是ASCVD可纠正的独立危险因素。

然而，说起“坏胆固醇”，人们往往想到的是低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），殊不知，脂蛋白(a)[Lp(a)]可能是比LDL-C更邪恶的存在。据估计，全球约有14亿人Lp(a)水平异常。

多项大型研究²显示，Lp(a)与ASCVD、卒中和钙化性主动脉瓣狭窄（CAVS）发病率增加相关，降低Lp(a)水平与心血管事件减少独立相关。

然而，运动和饮食等生活方式干预措施对Lp(a)的影响较小；他汀等降低脂药物对Lp(a)水平的降低几乎不起作用；近年来研发的多种有前景的治疗药物也未获批，亟需研发新型药物来降低Lp(a)水平，Muvalaplin应运而生。

Lp(a)是什么？

Lp(a)的核心蛋白颗粒结构与低密度脂蛋白（LDL）相似，由LDL样微粒（LDL和ApoB组成），外围包绕着亲水性载脂蛋白(a)[Apo(a)]。Lp(a)中特性的糖蛋白即Apo(a)几乎都在肝脏中合成，经过氧化磷脂（OxPL）与apoB通过共价二硫键结合。其中，OxPL、 LDL颗粒、Apo(a)是Lp(a)的三大致病成分。

图 ：Lp(a)组成结构示意图

Lp(a)水平升高有什么危害？

基因组学、流行病学、孟德尔随机研究均显示，Lp(a)升高是多种心血管疾病包括冠心病、缺血性脑卒中和CAVS等疾病的独立危险因素³。

（1）Lp(a)对冠心病的影响

AIM-HIGH试验提示，Lp(a)水平>50 mg/dl的患者主要不良心血管事件（MACE）风险显著升高⁴。

一项荟萃分析（29069例）显示，即使在经过他汀治疗后LDL-C水平较低情况下，Lp(a)升高仍会增加心血管疾病风险⁵。

哥本哈根城市心脏研究（7524 例）随访时间16年显示，Lp(a)升高与CVD风险增加呈显著正相关⁶。

中国人群的大型观察性研究也表明，Lp(a)是冠心病的独立危险因素⁷。

（2）Lp(a)对缺血性脑卒中的影响

观察性研究和遗传学分析均提示，Lp(a)与缺血性脑卒中高风险相关。

哥本哈根一般人口研究及城市心脏研究（6万多例）显示，Lp(a)水平升高与缺血性脑卒中风险增加相关³。

在上海市嘉定区进行的研究（8500例）显示，血清Lp(a)水平升高与脑卒中风险增加显著相关性（P<0.05）。多变量校正分析显示，与低Lp(a)水平组相比，高Lp(a)水平组发生脑卒中的HR为1.34⁸。

（3）Lp(a)对CAVS的影响

ASTRONOMER研究平均随访3.5年提示，Lp(a)水平升高与CAVS疾病进展相关⁹。

有研究发现，Lp(a)水平升高患者的AS进展更快，提示Lp(a)可预测轻中度CAVS的进展¹⁰。

我国研究结果发现，与Lp(a)第一分位和第二分位组患者相比，Lp(a)第三分位组患者发生严重动脉粥样硬化的比例更高（46.2% vs. 33.9%，P=0.005）。Lp(a)的最高分位数是严重动脉粥样硬化的独立预测因子（OR =1.78，95% CI：1.18~2.66，P=0.006）³。

值得注意的是，Lp(a)升高也是家族性高胆固醇血症和2型糖尿病患者发生心血管疾病的危险增强因素。此外，还有报道提示，Lp(a)升高与动脉血管钙化、静脉血栓性疾病相关。

Muvalaplin降低Lp(a)的疗效如何？

Muvalaplin是一种具有口服活性的小分子Lp (a)抑制剂，可通过阻断apo(a)-apo B100的相互作用来抑制Lp(a)的形成，同时避免与同源蛋白（纤溶酶原）的相互作用。在今年的欧洲心脏病学会年会（ESC 2023）上公布的I期试验结果证实，Muvalaplin可有效降低Lp(a)水平，且耐受性较好¹¹。

Muvalaplin I期研究共纳入114例患者，旨在评估Muvalaplin的安全性、耐受性、药代动力学和药效学作用。

研究结果显示，Muvalaplin应用患者并未出现耐受性问题或临床显著不良反应。连续14天口服Muvalaplin可增加血药浓度。Muvalaplin的半衰期为70-414h，在首次给药后24h内即可降低Lp(a)水平，重复给药后可进一步降低Lp(a)水平。经安慰剂校正后的Lp(a)最大降幅为63%-65%。93%患者的Lp(a)水平＜50mg/dL，在每日剂量≥100mg时具有类似的效果。

研究结果表明，Muvalaplin可以有效降低Lp(a)水平，且耐受性良好。但该研究为小型初步试验，Muvalaplin对Lp(a)水平和心血管结局的长期影响仍需进一步探索。

结 语

Lp(a)是ASCVD的独立危险因素，在降低LDL-C的同时，降低LP(a)可进一步降低残余心血管疾病风险。Muvalaplin等新型药物的出现或有助于进一步降低ASCVD风险，为患者带来更大获益。

参考文献：

1.Libby P, Buring JE, Badimon L, et al. Atherosclerosis[J]. Nat Rev Dis Primers, 2019, 5(1): 56. DOI: 10. 1038/s41572-019-0106-z.

2.Regina Schaffer.High Lp(a) levels ‘strongly associated’ with aortic dissection.August 18， 2022.

3.脂蛋白(a)与心血管疾病风险关系及临床管理的专家科学建议[J].中国循环杂志,2021,36(12): 1158-1167.

4.Tsimikas S. A test in context: lipoprotein(a): diagnosis, prognosis, controversies, and emerging therapies[J]. J Am Coll Cardiol, 2017, 69(6): 692-711.

5.Willeit P, Ridker PM, Nestel PJ, et al. Baseline and on-statin treatment lipoprotein(a) levels for prediction of cardiovascular events: individual patient-data meta-analysis of statin outcome trials[J]. Lancet, 2018, 392(10155): 1311-1320.

6.Kral BG, Kalyani RR, Yanek LR, et al. Relation of plasma lipoprotein(a) to subclinical coronary plaque volumes, three-vessel and left main coronary disease, and severe coronary stenoses in apparently healthy african-americans with a family history of early onset coronary artery disease[J]. Am J Cardiol, 2016, 118(5): 656- 661.

7.Hu Y, Tao JY, Cai DP, et al. Interaction of lipoprotein(a) with low-density lipoprotein cholesterol on first incident acute myocardialinfarction[J]. Clin Chim Acta, 2020, 501: 1-5.

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9. Guddeti RR, Patil S, Ahmed A, et al. Lipoprotein(a) and calcific aortic valve stenosis: a systematic review[J]. Prog Cardiovasc Dis, 2020, 63(4): 496-502.

10. Capoulade R, Yeang C, Chan KL, et al. Association of mild to moderate aortic valve stenosis progression with higher lipoprotein(a) and oxidized phospholipid levels: secondary analysis of a randomized clinical trial[J]. JAMA Cardiol, 2018, 3(12): 1212-1217.

11.Erik Swain. Successful early studies reported for two Lp(a)-lowering therapies. Healio. August 30, 2023.

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