编译 | 周叶斌

随着罕见突变NSCLC的治疗模式迅速发展，更新的诊断方法、治疗方案综述对临床实践意义重大，而2023年8月发表在JCO Oncology Practice上的Path less Traveled: Targeting Rare Driver Oncogenes in Non–Small-Cell Lung Cancer一文，正是一篇全面介绍肺癌罕见突变在临床实践中如何应用的综述。上期文章已介绍ROS1重排，MET外显子14跳跃突变部分（），今天继续分享剩余部分。

HER2突变

流行病学与临床表现：

NSCLC中2-4%存在HER2 突变，注意这与HER2改变（HER2 alteration）（包括过表达和扩增）不同。HER2突变型NSCLC常见于腺癌组织学中，女性和从不吸烟的患者中发生率高，而且由于脑转移发病率高，这些患者预后较差。最常见的HER2突变是在775-A775_G776insYVMA出现外显子20插入（90%），其次是G776delinsVC和G778_P780ins GSP。

检测方法：

NGS 是检测HER2突变的金标准，可提供所有HER2亚型（包括HER2外显子20插入突变）的信息。Guardant360 CDx（Guardant Health）和Oncomine Dx Target Test（Life Technologies）分别是基于血浆和基于组织的伴随诊断测试。RT-PCR、dd-PCR或焦磷酸测序 可能会对HER2激酶结构域的外显子19或20，或胞外结构域的外显子8中罕见的不同突变亚型的诊断不足。IHC或FISH只能检测HER2过表达，并不适合检测HER2突变。

靶向治疗：

目前，trastuzumab deruxtecan（一种HER2抗体药物偶联物）是FDA批准的化疗与免疫治疗难治的HER2突变NSCLC的唯一治疗选择。在2期DESTINY-Lung01 中，HER2过表达（IHC 2+或3+）或HER2突变NSCLC每 3 周接受 6.4 mg/kg trastuzumab deruxtecan治疗。与HER2过表达相比，HER2突变NSCLC表现出更好的临床结果，ORR（55%）、PFS（8.2 个月）和OS（17.8 个月）都更高。55.1%的患者出现3级或以上的治疗相关不良事件，13.6%的患者报告间质性肺疾病（ILD，trastuzumab deruxtecan最受关注的不良反应之一）（N=8）。

为了评估trastuzumab deruxtecan的收益风险，2期DESTINY-Lung02试验评估每三周使用5.4或6.4 mg/kg剂量。中期分析结果显示，每三周5.4 mg/kg治疗比每三周6.4 mg/kg具有更好的疗效（ORR 53.8% vs 42.9%）和安全性（ILD率为 5.9% vs 14%）。

目前trastuzumab deruxtecan与durvalumab（PDL-1单抗）和化疗联合治疗初治HER2过表达NSCLC正在临床试验阶段（DESTINY-Lung03，NCT04686305》。

在研靶向药：

其它HER2靶向药物，包括选择性HER2 TKI，如BI1810631（BI-4142）（NCT04886804）和JIN-A04（NCT05394831），均在进行针对HER2突变的NSCLC的临床研究。

RET融合

流行病学与临床表现：

RET融合于2012 年首次发现，占NSCLC所有致癌驱动变异的1-2%。RET原癌基因通常参与胚胎发育并且在转录上沉默，但是编码RET激酶结构域与各种基因融合能导致RET以不依赖于配体的方式激活。在基因融合伴侣中，KIF5B和CCDC6是最常见，前者占RET阳性病例70%。其它不太常见的融合伴侣NCOA4、TRIM33、ZNF477P、ERCC1、HRT4和CLIP1也已有报道。RET融合与其它可靶向的突变（如EGFR、ALK、KRAS和BRAF）相互排斥，并且与脑转移的高发生率相关。

检测方法：

各种检测方法，如RT-PCR和FISH，都能识别RET融合，但在识别融合基因伴侣方面存在固有的局限性，导致诊断不足。肿瘤样本DNA或RNA的NGS通过纳入不太常见和新的基因融合，提高了RET融合检测的灵敏度。目前也探索性研究，在肿瘤进展过程中用cfDNA识别RET变异的NSCLC中的耐药机制以及同时出现的突变。

靶向治疗：

过去对卡博替尼 （cabozantinib）和vandetanib等多激酶抑制剂的研究表明，它们在RET阳性NSCLC中活性有限，还因不良事件发生率高，导致需降低剂量减少。Selpercatinib和pralsetinib是目前FDA批准的RET抑制剂，用于治疗RET融合阳性NSCLC。

FDA于2022年9月21日批准selpercatinib用于治疗RET融合阳性转移性肿瘤，selpercatinib的推荐剂量取决于体重：<50 kg的患者每次120 mg，每天两次，≥50 kg的患者每次160 mg，每天两次。Selpercatinib是一种强效RET小分子抑制剂，旨在选择性地靶向RET改变，如融合和激活性点突变，并不针对非RET激酶，以最大程度地减少脱靶毒性。

在LIBRETTO-001研究中，在推荐剂量每天两次160 mg用药时，selpercatinib在铂类化疗和初次治疗的患者中ORR分别为64%和84%。在既往治疗组中，11名能检测到脑转移的患者的PFS为24.9个月，颅内客观缓解率为91%（95% CI，59-100%）。值得注意的是，无论具体RET融合伙伴状况都有观察到反应。安全性方面，3级或4级高血压和 ALT升高 的TRAE发生率分别为14%和12%。分别有4%和2%的患者出现QT间期延长和 3级以上药物过敏。一项在局部晚期或转移性RET阳性NSCLC患者中，比较selpercatinib与化疗治疗初治效果的3期研究（LIBRETTO-431，NCT04194944）还在等待结果。

在1/2期ARROW研究中，pralsetinib（一种针对RET融合和突变的高选择性TKI）在223名RET融合阳性NSCLC患者中进行了评估。在一项2期研究中，对于既往接受过铂类化疗的患者以及初治患者，400mg每日一次pralsetinib治疗的ORR 分别为 61% 和 70%。且无论RET融合伙伴如何，都观察到了反应，在9名具有可测量颅内转移的患者中，有5名患者观察到颅内疗效，有效性为 56%（95% CI，21-86%）。48%的患者出现3级或更严重的TRAE，包括 中性粒细胞减少症 （18%）、高血压 （11%）、贫血 （10%）和肺炎 （2%）。Pralsetinib于2020 年9月4日获得FDA批准。

在研靶向药：

下一代RET抑制剂，包括TPX-0046（NCT04161391）和LOXO-260（NCT05225259）均在临床研究中。

NTRK融合

流行病学与临床表现：

神经营养性原肌球蛋白受体激酶 （NTRK）基因融合已被确定为NSCLC中罕见的致癌驱动基因，发生频率 <1%。融合事件可能发生在NTRK1、NTRK2和NTRK3基因中，分别编码原肌球蛋白受体激酶（TRK）家族的 TRKA 、TRKB和TRKC。NTRK融合可在多种成人和儿童肿瘤中发现，例如唾液腺和乳腺分泌性癌、儿童甲状腺乳头状癌和神经胶质瘤。不同性别、年龄、吸烟史和组织学亚型的NSCLC中均有可能出现NTRK融合。

检测方法：

NGS 是检测NTRK融合的优先选择，特别是基于RNA的NGS对于检测融合伴侣是必需的。FoundationOne CDx检测被批准为已上市的NTRK融合靶向药 larotrectinib 和entrectinib的伴随诊断检测。

靶向治疗：

抑制TRK信号通路能诱导NTRK融合癌症的显著反应，且跨越肿瘤类型。TRK抑制剂（larotrectinib和entrectinib）是NTRK融合阳性NSCLC局部晚期或转移性患者的首选一线治疗药物。无论患者年龄或肿瘤类型如何，larotrectinib对TRK融合阳性癌症患者具有显著且持久的抗肿瘤活性，根据独立审查和研究者评估，ORR分别为75%和80%，分析时尚未达到中位 DOR和PFS。

恩曲替尼在三项1-2期试验（ALKA-372-001、STARTRK-1和STARTRK-2）的综合分析中也显示出活性，在54名可评估疗效的患者中，ORR为57%（95% CI，43-71%），其中4例（7%）为完全缓解。最常见的3/4级TRAE是体重增加（10%）和贫血（12%）。

Repotrectinib也是一种潜在的治疗选择，适用于经化疗和1-2种既往TRK TKI治疗后病情进展的携带NTRK基因融合的实体瘤患者。1/2 期TRIDENT-1试验结果显示，未接受TKI治疗和接受过TKI治疗的患者的ORR分别为41%和48%。治疗中出现的不良事件最常见的是头晕 (60%)，但大多数 (76%) 为 1 级。基于这些，FDA于2021年10月4日授予 repotrectinib突破性治疗认证（BTD）。

在研靶向药：

获得性耐药仍然是TRK抑制剂治疗的挑战，但由NTRK激酶结构域突变导致的耐或许可以由使用第二代TRK抑制剂（BAY2731954，LOXO-195；NCT03215511、NCT03206931）打破。

BRAF突变

流行病学与临床表现：

RAF是促进细胞增殖的信号通路中的一个的蛋白质。RAF蛋白共有三种类型，即ARAF、BRAF和CRAF，突变主要发现在BRAF基因。BRAF突变最常见于黑色素瘤，但也可能发生在其他形式的癌症中。BRAF有多种突变，其中NSCLC中一半是V600E突变。BRAF V600E的总发病率占NSCLC的1-4%。这些BRAF突变肺癌的组织学亚型为腺癌，不仅见于非吸烟者，也见于吸烟者。

检测方法：

目前，FDA批准的针对BRAF V600E突变NSCLC的伴随诊断测试是Oncomine Dx Target Test和FoundationOne CDx（NGS）。在中国和日本，使用RT-PCR技术的AmoyDx测试也获得批准。对于黑色素瘤，Cobas BRAF V600突变测试被批准作为伴随诊断测试，但未被批准用于NSCLC。

靶向治疗：

由于BRAF可以激活MEK蛋白，而单独抑制BRAF抑制的疗法与早期耐药性以及由于MAPK通路重新激活而导致的继发性癌症（如鳞状细胞皮肤癌）的发展相关，因此相关靶向药的开发策略是将BRAF抑制剂与MEK抑制剂相结合。

基于2201试验（BRF113928试验），2017年FDA批准BRAF抑制剂达拉非尼（dabrafenib）联合MEK抑制剂曲美替尼（trametinib）用于治疗BRAF V600E突变的NSCLC。E2201是一项国际多中心、多队列、单臂2期研究，包括接受过治疗的患者或初治患者。在接受过治疗的患者中，ORR、DOR和mPFS分别为63%、9.0个月和9.7个月。初治患者ORR、DOR和mPFS分别为64%、10.4个月和10.9个月。接受过治疗的患者和初治患者的中位OS分别为17.3个月和18.2个月。89.2%的患者出现不良事件，主要为发热（49.5%）、恶心（38.7%）、呕吐和干燥症（26.9%）。

在研靶向药：

非 V600突变约占NSCLC中BRAF突变患者的50%，目前尚未批准相关的靶向治疗。 然而，BRAF/MEK双重抑制以及具有不同作用机制的药物组合（如免疫检查点抑制剂、泛RAF抑制剂和选择性ERK 1/2抑制剂）都在该方向的考虑范畴内。

译者注

HER2突变中提到的trastuzumab deruxtecan是目前全球最成功的抗体偶联药（ADC），也是促成如今ADC成为抗肿瘤药物重点研发方向的主要原因之一。而这一颠覆性药物也为过去没有靶向药可用的HER2突变肺癌患者带来了新希望。

RET融合也有相似之处，过去的多激酶抑制剂由于毒性以及针对RET融合基因的抑制能力弱，无法对这类肿瘤起效，这一切随着更好的靶向药的出现才得以改变。这些都体现了癌症基础研究与药物研发的相辅相成作用，完善的基础研究启发药物研发，而更好的药物研发又让基础研究转化为造福患者的良药。

在这篇综述中，作者为我们提供了那些相对罕见的NSCLC分子亚型的靶向药治疗现状。除了EGFR和ALK之外，NSCLC还有许多不常见但仍然重要的分子亚型，包括ROS1、MET外显子14跳跃突变、EGFR外显子20插入、KRAS G12C突变、HER2突变、RET融合、NTRK融合和BRAF V600E突变。

针对这些罕见致癌驱动变异的靶向治疗已经大幅改善了相应NSCLC患者的预后，并且更多的靶点和治疗方法还在不断涌现。使用泛平台和cfDNA的基因组测序也向我们展示了肺癌的复杂性。尽管取得了这些进展，靶向药仍然面临耐药的挑战，后者会导致更加复杂和异质的肿瘤出现。因此，未来也需要通过进一步研究耐药机制来延长患者的生存和生活质量。

免责声明

*本文仅代表个人观点，不代表任何单位与组织。内容旨在科普解读论文和新疗法背后的科学，不是药物宣传资料，更不是治疗方案推荐。如需获得疾病治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

参考文献

DOI: 10.1200/OP.23.00273 JCO Oncology Practice