作者 | 邬文燕 刘小柳

单位 | 深圳市罗湖医院集团医学检验实验室

前 言

纤维蛋白原（fibrinogen,FIB）是由肝脏合成和分泌，作为血小板聚集的支持物，纤维蛋白转化的底物，纤维蛋白溶解和伤口愈合的支架，在止血中起核心作用[1]。纤维蛋白原低会导致凝血功能的异常，进而增加出血或血栓风险。在临床检验工作中，我们应当对异常纤维蛋白原结果引起重视。

案例经过

【案例一】

患者，女，30岁，微创手术前完善凝血检验。凝血四项FIB结果显示*****，TT结果偏高，其他结果均正常。查看FIB原始曲线，提示曲线错误，反应曲线低平，仪器结果为0.27，采取2:1浓缩复查，结果为0.31。

【案例二】

患者，男，11岁，因在上呼吸道感染在社康检查血常规和凝血，凝血四项FIB结果显示0.28，TT结果偏高，凝血酶原活动度降低，其他结果均正常。

如此低的纤维蛋白原结果是否可以直接发出？我们进行初步原因分析：

1.首先分析仪器试剂原因，查看今日凝血质控在控，其他患者结果FIB不同高低值均有，仪器试剂运行正常，可排除仪器试剂影响。

2.其次分析标本原因，是否为标本采集不畅，血凝块导致假性偏低呢？查看血样离心界面平整，且用小吸管抽吸并没发现明显凝块。是否有肉眼不可见的微小凝块呢？加做DD和FDP，结果基本正常。

3.已口头询问患者最近是否服用药物，患者未服用，可排除药物干扰。

我科FIB检测同时采用的FIB-Clauss法和FIB-PT演算法。

表1 两个案例相关FIB计算结果

两个病例的FIB-PT演算法/FIB-Clauss法比值均大于1.43，FIB-Clauss法/FIB-PT演算法比值约均小于0.7。心中立马有了怀疑：是不是遗传性异常纤维蛋白原血症？

检验提示处备注：FIB-PT演算法结果为1.65g/L，Clauss法与PT演算法结果差异太大，怀凝异常纤维蛋白血症可能，建议异常纤维蛋白血症基因检测。将结果发出后立即联系医生和家长。

案例分析

【案例一】

患者两年前生小孩时已经发现纤维蛋白原减低，生小孩时采取了备血等相关预防措施，因不在我院生产，就诊记录无法获得。再次仔细询问后，患者告知其表姐和表姐家小孩也有纤维蛋白原减低的情况。

经过沟通，患者带其两个小孩（一儿一女）过来我院进行凝血筛查。

其儿子凝血结果异常：

其女儿凝血结果正常：

综上，推测该患者为遗传性异常纤维蛋白原血症，并建议做基因测序以明确基因突变与出血、血栓形成临床表现的相关性。患者综合考量后，后续未做基因检测。

【案例二】

联系患者家长后得知，患者于4个月前发现纤维蛋白原偏低，并于儿童医院做了凝血因子缺陷基因检测。检测报告如下：

检测结果解读：

1.检测到FGG基因上存在致病性遗传突变。

2. FGG基因：FGG主要编码纤维蛋白原γ-链，纤维蛋白原在凝血过程中活化形成纤维蛋白，参与血栓形成。

3.基因型解释：

杂合子是指同一位点上的两个等位基因不相同的基因型个体，如Aa。

纯合子是指同一位点上的两个等位基因相同的基因型个体，如AA、aa。

半合子是指只具有决定某一遗传特征的一对基因中的一个。例如男性只有一个X染色体,所以只有一组X染色体的基因,因此称为半合子。

4. ExAC_EAS：指该突变在ExAC数据库中东亚人群的等位基因频率。

5.本检测中不会报告所有识别的突变，阴性结果、良性突变或可能良性突变不进行报告，不排除样本存在检测范围之外的其他基因突变。

6.该检测方法不能完全覆盖重复区域、富含GC区域、假基因区域等；突变检出率取决于基因组结构和相关区域的测序质量。

7.对于报告中所示突变，仅供临床医生参考，需结合临床综合判断，不能直接作为临床决策依据。

结合检测结果与受试者临床表征的诊疗建议：

编码纤维蛋白原的基因包括FGA、FGB和FGG。FGA、FGB和FGG基因突变与先天性纤维蛋白原缺陷有关。FGG:p.D346G突变导致第346位酸性天冬氨酸被中性非极性甘氨酸替代，氨基酸理化性质的差异可能会影响蛋白的构象。PolyPhen2突变预测结果为“Probably Damaging”，SIFT预测结果为“Deleterious”，均提示突变可能会对蛋白有损害。已有文献报告在遗传性低纤维蛋白原患者研究中观察到FGG:p.D346G突变[2, 3]。

综上，考虑为遗传性异常纤维蛋白原血症，建议定期复查纤维蛋白原或其他相关实验室检查，结合临床实际积极治疗。建议受检者亲属做家系的一代验证进行筛查，评估亲属患病风险，制定科学预防方案。

知识拓展

遗传性异常纤维蛋白原血症（Congenital dysfibrinogenemia,CD）：是指一类编码纤维蛋白原相关基因（FGA，FGB，FGG）突变引起的纤维蛋白原分子结构异常与功能缺陷的一种遗传性疾病，该病多以常染色体显性或共显性方式遗传，少数为常染色体隐性遗传[4]。

CD的基因缺陷主要是单个碱基置换引起的杂合子错义突变，少数为纯合子或者复合杂合子突变，且FGA基因突变占多数，其次是FGG和FGB[5]。Fg编码基因的突变可引起Fg功能改变，主要表现为纤维蛋白肽A/B释放障碍、纤维蛋白单体聚合障碍或Xllla介导的交联障碍等[6]。

01

CD的临床表现：

1.无症状：约占55%的患者，仅有实验指标的异常。

2.出血：约25%遗传性异常纤维蛋白原血症患者有出血倾向，如皮肤瘀斑、鼻出血、皮下血肿、关节腔出血、外伤后出血不止及术后出血、伤口愈合延迟以及女性月经量过多、围生期出血等。

3.血栓形成：约20%遗传性异常纤维蛋白原血症患者有血栓形成，包括下肢静脉血栓形成、血栓性静脉炎、肺栓塞以及动脉血栓形成和动、静脉联合血栓形成等，其中以静脉血栓多见。

4.伤口愈合延迟：表现为外伤或手术后伤口愈合延迟，形成瘢痕挛缩。

5.女性患者可有反复流产史。

6.联合表现：约27%的患者有出血、血栓形成和伤口愈合延迟等联合表现。

02

Fg常用实验室检测方法

1.Clauss法是美国国家临床检验标准委员会（NCCIS）推荐的常规方法，原理是在被检血浆中加入足量的凝血酶使其凝固，血浆凝固所需的时间与Fg浓度呈负相关，将凝固时间与定标曲线比较从而计算样本中Fg的浓度，测定的是Fg的功能活性水平。

2.PT演算法是一种测定纤维蛋白原浓度的间接方法，原理是：在测定PT时，纤维蛋白原转化为纤维蛋白，血浆浊度与纤维蛋白原浓度成正比，用终点法或速率法换算。但是黄疸、溶血、血脂和其他干扰透明度的因素会影响PT演算法的结果。

多项研究结果表明：Clauss法和PT演算法联合应用测定纤维蛋白原是遗传性异常纤维蛋白血症既特异又敏感的检查项目[7]。

03

CD诊断标准

目前国内外尚无统一的CD诊断标准，周伟杰等人[8]总结出了一个比较简单实用的诊断方案供我们日常检验工作者参考:

1.临床表现：大部分患者无任何症状，少部分患者有轻度出血和（或）血栓形成。

2.凝血功能检查：患者Fg为PT演算法正常或增高，Clauss法明显降低，Fg抗原/活性比值（PT演算法结果/Clauss法结果）>1.43，或Fg-Clauss法结果/PT演算法结果<0.7；TT延长；PT、APTT通常无异常。

3.家系调查：绝大多数患者为常染色体显性遗传，患者和父母一方或其它家系成员具有相同的凝血功能检查结果和临床表现。

4.基因检测：对于可疑患者，或者为了明确患者基因突变与出血，血栓形成临床表现的相关性，需要进行Fg的缺陷基因检测。

04

治疗和管理

CD患者的任何治疗都应基于个人及家族史，进行个性化治疗[9, 10]。

1.个人或家族史没有出血或血栓事件的无症状患者除了进行严密监测，不需要特殊治疗。

2.个人或家族史有出血症状时可输注新鲜冰冻血浆、冷沉淀或Fg浓缩物。

3.个人或家族史有血栓事件发生时，可应用低分子肝素预防或治疗血栓。

总 结

从上面两个案例可以看出，遗传性异常纤维蛋白原血症诊断主要依赖于家系调查及基因诊断。有的患者可能因为无症状而难以识别，那么早期的凝血功能筛查中对结果的分析就异常重要，当发现患者凝血功能结果FIB明显降低、TT延长时，在排除标本、药物及其他疾病的影响后，应进一步计算患者FIB‐PT演算法与Clauss法比值是否符合遗传性异常纤维蛋白原血症的规律，最终通过建议患者进行家系调查和纤维蛋白原基因突变检测来明确诊断。

积极的探究每一份凝血结果背后的真相，可以帮助患者评估出血或血栓的风险及制定相应治疗方案。作为一名检验医师，我们必须做到对检验项目深层次的理解及横向知识的认知，把检验医学与临床医学紧密结合，互相渗透和相互学习，才能使以患者为中心的共同目标真正落实，才能为患者提供更高效更安全的诊疗服务。

参考文献

[1] VILAR R, FISH R J, CASINI A, et al. Fibrin(ogen) in human disease: both friend and foe [J]. Haematologica, 2020, 105(2): 284-296.

[2] CASTAMAN G, GIACOMELLI S H, DUGA S, et al. Congenital hypofibrinogenemia associated with novel heterozygous fibrinogen Bbeta and gamma chain mutations [J]. Haemophilia, 2008, 14(3): 630-633.

[3] BRENNAN S O, LAURIE A. Functionally compromised FGG variant (gamma320Asp-->Glu) expressed at low level in plasma fibrinogen [J]. Thromb Res, 2014, 134(3): 744-746.

[4] RICHARD M, CELENY D, NEERMAN-ARBEZ M. Mutations Accounting for Congenital Fibrinogen Disorders: An Update [J]. Semin Thromb Hemost, 2022, 48(8): 889-903.

[5] LEBRETON A, CASINI A. Diagnosis of congenital fibrinogen disorders [J]. Ann Biol Clin (Paris), 2016, 74(4): 405-412.

[6] SMITH N, BORNIKOVA L, NOETZLI L, et al. Identification and characterization of novel mutations implicated in congenital fibrinogen disorders [J]. Res Pract Thromb Haemost, 2018, 2(4): 800-811.

[7] XIANG L, LUO M, YAN J, et al. Combined use of Clauss and prothrombin time-derived methods for determining fibrinogen concentrations: Screening for congenital dysfibrinogenemia [J]. J Clin Lab Anal, 2018, 32(4): e22322.

[8]周伟杰,闫婕,邓东红等.遗传性异常纤维蛋白原血症的诊断[J].中华检验医学杂志,2020,43(04):406-407-408-409-410.

[9]向利群,林发全,程鹏等.遗传性异常纤维蛋白原血症及其治疗[J].广东医学2017,38(12):1931-1933+1937.

[10] CASINI A, DE MOERLOOSE P. How I treat dysfibrinogenemia [J]. Blood, 2021, 138(21): 2021-2030.

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编辑：徐少卿 审校：陈雪礼