前言

晚期肝细胞癌（HCC）的一线治疗近年来发展迅速，免疫治疗+抗VEGF单抗、双免治疗、抗VEGF多激酶抑制剂（MKI）单药治疗和免疫单药治疗等多种方案显著改善了患者的生存获益。然而与上述疗法相比，免疫治疗+MKI治疗的获益情况尚未得到公认，多项临床试验的研究结果并不统一。以此为背景，II期RENOBATE研究对MKI药物瑞戈非尼+PD-1抗体纳武利尤单抗在晚期HCC一线治疗中的应用进行了探索，其研究结果于近期发表于Nature Medicine，医脉通编辑整理如下。

研究背景

IMBrave 150研究和HIMALAYA研究证实，一线免疫治疗+抗VEGF单抗和双免治疗相较于MKI索拉非尼单药可以显著改善晚期HCC患者的生存获益，这两种治疗方案也均被NCCN指南列为一线治疗首选推荐。对于免疫治疗+MKI治疗这一方案，CARES-310研究表明，卡瑞利珠单抗+rivoceranib相比索拉非尼可以改善患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。然而，III期COSMIC-312 研究显示，cabozantinib+阿替利珠单抗可改善患者的PFS获益，但未能改善OS获益。而另一项III期研究LEAP-002研究显示，仑伐替尼+帕博利珠单抗相比仑伐替尼既未能改善PFS，也未能改善OS。上述研究的矛盾之处目前尚无合理解释，亟待更多的研究以确定一线免疫治疗+MKI治疗的疗效和安全性。因此，研究人员设计了RENOBATE研究，在探索瑞戈非尼+纳武利尤单抗一线应用的同时，评估了入组患者的动态免疫景观，以尝试分析上述研究的结果差异。

研究方法

RENOBATE试验是一项韩国多中心、单臂、II期研究，研究的纳入标准为BCLC B期或C期、未接受过系统化疗、年龄≥19岁、ECOG评分0或1分、Child–Pugh A级的不可切除HCC患者。患者接受纳武利尤单抗(480 mg，d1)+瑞戈非尼(80 mg，d1-21)的治疗，每4周一个循环，每8周进行一次疗效评估。研究的主要终点为研究者根据RECIST v1.1评估的客观缓解率（ORR），若ORR≥25%则认为实现阳性结果。次要终点包括安全性、PFS、OS和缓解持续时间（DOR）等，探索性终点包括研究者使用ctDNA分析、单细胞 RNA 测序 （scRNA-seq）和荧光活化细胞分选（FACS）技术进行的生物标志物分析。

研究结果

自2020年7月24日至2021年2月16日，研究共纳入47例患者，其中42例患者作为意向治疗人群（ITT）被纳入最终分析。患者的中位年龄为61岁，31例患者（73.8%）为男性，37例患者（88.1%）为BCLC C期，30例患者（ 71.4%）的HCC由乙型肝炎病毒（HBV）诱发，35例患者（83.3%）既往接受过经动脉化疗栓塞术（TACE）。

主要终点分析

对于ITT，研究者根据RECIST v1.1评估的ORR为31.0%，达到了主要终点。1例患者（2.4%）实现完全缓解（CR），12例患者（28.6%）实现部分缓解（PR），患者的治疗应答情况如图1所示。

次要终点分析

研究者根据mRECIST标准评估的ORR为33.3%，其中2例（4.8%）CR，12例（28.6%） PR。中位随访时间11.1个月时，患者的中位PFS为7.38个月（95%CI，4.12-13.0），1年PFS率为37.8%。中位OS未达到，1年OS率为80.5%。根据RECIST v1.1评估的中位DOR为10.3个月。如图2所示。

图2 PFS和OS分析

安全性分析

任意级别不良事件的发生率为92.9%，最常见的为手足综合征（38.1%）、脱发（26.2%）、皮疹（23.8%）和AST升高（23.8%）。3级不良事件的发生率为23.8%，最常见的3级不良事件为AST升高（ 4.8%），未发生4级不良事件或与治疗相关的死亡。

无患者因不良事件而彻底停药。4例患者因不良事件导致中断用药，其中3例患者因疲劳、蛋白尿和手足综合征中断瑞戈非尼，1例患者因肾功能降低中断纳武利尤单抗。8例患者因不良事件导致药物减量，至少一种药物的中位治疗时间为7.36个月，联合用药的中位治疗时间为5.61个月。

探索性分析

ctDNA分析显示，患者中最常见的突变基因是TP53（69%），其次为Wnt/β-catenin通路中的CTNNB1（26%）然而，Wnt/β-catenin通路的改变并未显著改变患者的生存结局。如图3所示。

图3 Wnt/β-catenin通路改变对患者生存的影响

对于长期应答的HCC患者，针对外周血单核细胞（PBMC）的scRNA-seq分析表明，CD8+ T细胞受体（TCR）库的多样性增加。MKI67+增殖的CD8+T细胞出现率显著增加，此类细胞被认为与免疫单药治疗较好的临床结局相关。同时，在MKI67+增殖的CD8+T细胞中，与免疫治疗应答相关的细胞毒性基因表达上调。另外，对于经联合治疗的长期应答者，与免疫激活相关的monocyte_1（M1）单核细胞簇在总单核细胞中的比例增加，提示此类患者中M1定向单核细胞分化的的可能性更高。

研究结论

研究达到了主要终点，联合治疗的耐受性和安全性良好，未发现瑞戈非尼或纳武利尤单抗的新安全性信号。同时，研究基于单细胞分析首次评估了接受一线免疫联合治疗的晚期HCC患者的动态免疫景观，可能为未来晚期HCC患者生物标志物的探索和免疫治疗的发展提供新思路。综上所述，研究者认为瑞戈非尼+纳武利尤单抗是晚期HCC患者临床上可行的一线治疗选择。

参考文献 Kim H D, Jung S, Lim H Y, et al. Regorafenib plus nivolumab in unresectable hepatocellular carcinoma: the phase 2 RENOBATE trial[J]. Nature Medicine, 2024: 1-9.

撰写：Babel

排版：Babel

执行：Uni‍‍

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