一探究竟：全面了解抗HER2皮下制剂，开启自在新体验|单抗|抗her2|曲妥|注射液|皮下制剂|药品说明书

前言

众所周知，曲妥珠单抗、曲帕双靶等抗HER2单抗是HER2阳性乳腺癌治疗的基石，极大改善了患者的预后。尤其是曲妥珠单抗皮下制剂的应用，使得给药方式更加简单、便捷，给患者带来了舒适自在的治疗体验。然而，由于其相对于传统静脉制剂的新颖性，许多人对其认知尚浅。本文旨在全面介绍抗HER2皮下制剂，包括其特点、研发背景、作用机理、疗效安全性等，希望能够加强大家对于抗HER2皮下制剂的认识和理解，消除疑虑，增强信心，共同开启乳腺癌治疗的自在新体验。

Q1：什么是曲妥珠单抗皮下制剂？与静脉制剂有什么区别？

皮下制剂是通过皮下注射来治疗疾病的药物，曲妥珠单抗皮下制剂是将曲妥珠单抗通过大腿外侧皮下注射来治疗HER2阳性乳腺癌的靶向药物。

2022年10月，曲妥珠单抗注射液（皮下注射）已被我国批准用于治疗HER2阳性早期和转移性乳腺癌，目前在临床应用已有一年，不仅为医护人员提供了灵活便捷的治疗武器，也为广大患者带来了良好获益和舒适的治疗体验。值得一提的是，2023年12月，该药物正式进入我国医保，大大降低了治疗成本，显著提高药物的可及性，更好的满足乳腺癌患者的用药需求。

除了曲妥珠单抗皮下制剂，2023年12月，曲妥珠单抗与帕妥珠单抗二合一的皮下制剂也获得批准用于治疗HER2阳性早期和转移性乳腺癌。所以，目前我国乳腺癌领域已经有两款获批的抗HER2皮下制剂。

曲妥珠单抗和曲帕双靶皮下制剂其实都是换“型”不换药，有效成分与静脉制剂是一样的[1-4]，主要区别在于皮下给药更简便，固定剂量，不需要计算体重，以及给药和观察时间更短。

Q2：以前都是静脉输注，现在改为皮下注射，靠谱吗？

其实与平常吃药、输液一样，皮下注射也是一种非常常见的给药方式，常见的流感疫苗、狂犬疫苗、胰岛素等都是通过皮下注射给药。

现在随着乳腺癌患者生存期的延长，复杂繁琐的静脉输注给患者生活带来了诸多不便，大家都希望有更加灵活便捷的给药方式出现。经过科学家们几十年的努力，已经有多种抗肿瘤药物皮下制剂已经获批或正在研发中[5,6]，例如达雷妥尤单抗、阿替利珠单抗、特立妥单抗、恩沃利单抗等。

所以说，在肿瘤领域，静脉制剂转变为皮下制剂已经不是新鲜事儿了，反而成为了研发抗肿瘤治疗药物的主流剂型。其实有效成分相同的静脉制剂与皮下制剂，除了吸收途径不同，其它代谢、排泄等特征都是一样的[6-12]。目前曲妥珠单抗皮下制剂已经在国外安全使用了11年，曲帕双靶皮下制剂于2020年相继在美国和欧洲上市，应用经验也十分丰富了。

Q3：静脉制剂都使用这么多年了，为什么皮下制剂才出现？

确实，曲妥珠单抗早在2002年就在中国上市，与皮下制剂上市相隔20年；帕妥珠单抗在2019年获批，大约4年之后，曲帕双靶皮下制剂才获批。之所以相隔这么久，是因为曲妥珠单抗、帕妥珠单抗都属于大分子单抗。相比小分子药物，大分子单抗在实现皮下给药时会面临更多挑战。

首先，因为大分子单抗体积较大，穿透皮肤组织的能力有限，所以在早期技术不足的情况下，只能通过静脉输液将药物输送到血液循环中。其次，我们人体的皮下组织中存在一种叫细胞外基质的3D网状结构，这个结构就像一个立体的滤网支撑着我们的皮肤，也阻碍了药液快速通过，导致每个皮下注射位置的药液体积都不能超过2ml。

为了解决这一问题，科学家们研究多年才攻破了能够突破皮下给药限制的技术壁垒，将大分子单抗通过皮下注射安全顺利输送进人体内的答案——重组人透明质酸酶（rHuPH20）创新技术[13,14]，它可以增加皮下组织的渗透性和液体传导性，让更大体积的药液进入皮下组织，并且能够保证药物被正常吸收。所以在这个创新技术的加持下，曲妥珠单抗皮下制剂和曲帕双靶皮下制剂才得以突破难关，成功实现了皮下给药。

Q4：几分钟注射 vs 几个小时输注，效果能一样么？

大家可能会担心，几分钟的皮下注射在效果上会不会不如长时间的静脉输注？答案是当然不会。从市场监管角度来说，一种药物要获批上市，需要经过很多研究验证，达到质量标准才能具备申报上市资格，申报后还要通过国家药品监督管理机构的层层审批，合格后才能进入临床市场。

目前有大量研究证实，曲妥珠单抗皮下制剂与静脉制剂的疗效和安全性一致。例如III期HannaH研究显示，接受曲妥珠单抗皮下治疗的患者血液中药物水平和临床疗效[病理学完全缓解率，pCR（45.4% vs 40.7%）]均非劣效性于接受静脉治疗的患者，安全性与静脉治疗一致[15]。III期SafeHER研究也表明，曲妥珠单抗皮下制剂的安全性和耐受性与静脉制剂的安全性特征一致[16]。

同样，曲帕双靶皮下制剂的疗效也获得多项研究证实。例如FeDeriCa研究显示，对于HER2阳性乳腺癌患者，曲帕双靶皮下制剂的疗效及安全性与静脉制剂一致[17]。不仅如此，FDChina研究在中国乳腺癌患者中亦证实，曲帕双靶皮下制剂的疗效和安全性与静脉制剂一致[18]。

从患者选择来看，大部分乳腺癌患者更倾向于选择皮下制剂。例如PrefHER研究表明，曲妥珠单抗皮下制剂是约90%HER2阳性早期乳腺癌患者的首选[19]。PHranceSCa研究显示，85%的HER2阳性早期乳腺癌患者更偏好于使用曲帕双靶皮下制剂[20]。

Q5：曲妥珠单抗静脉制剂需要计算体重，为什么皮下制剂不需要计算呢？

这确实是个好问题，相同的有效成分，一个按体重给药，一个固定剂量，这是为什么呢？在这里我想问一下，大家有没有发现，同为抗HER2单抗类药物，曲妥珠单抗静脉制剂是按体重给药，而帕妥珠单抗静脉制剂却是固定剂量？其实这两个问题的答案是相似的。

那是因为，曲妥珠单抗是最先开始研发的抗HER2靶向药物，时间较早，处于上世纪末，当时的抗肿瘤治疗以化疗为主，给药剂量是以基于体重/体表面积给药为主。当时研究者们也遵循此思路进行了曲妥珠单抗剂量确定的研究[21,22]，所以曲妥珠单抗根据体重给药实际上是时代的产物。

后续随着肿瘤领域的快速发展，科学家们发现了大分子单抗药物与小分子化疗药物的作用机制不同。单抗类药物主要分布于血浆、细胞外液中，受体重影响小，更适合采用固定剂量给药[23-25]。因此目前临床上应用的以及正在研发的绝大多数单抗类药物都采用固定剂量[21]，包括乳腺癌治疗常用的帕妥珠单抗静脉制剂，也是固定剂量。

同样，在科技快速发展的现代，研究者在研发抗HER2单抗皮下制剂时就将其设计为固定剂量，不影响疗效，还能实现快速给药，改善治疗体验。目前临床中很多单抗类皮下制剂也都是固定剂量[27]，例如达雷妥尤单抗、阿替利珠单抗、恩沃利单抗、利妥昔单抗等。

不仅如此，HannaH研究[15]、FeDeriCa研究[17]等临床试验也对曲妥珠单抗、曲帕双靶固定剂量皮下制剂的疗效进行过验证，结果表明，两款固定剂量皮下制剂的疗效不受体重影响，能够实现与静脉制剂相同的疗效、安全性。所以，对于不同体重的患者，不用担心固定剂量会不会影响疗效。

小结

乳腺癌的治疗是一场长跑，坚持不懈才能达到治愈的终点。在保证疗效和安全性的前提下，更快捷、更安全的治疗方式能够让患者跑得更轻松惬意。抗HER2皮下制剂在保证疗效和安全性的同时，让乳腺癌治疗流程更加简化，让疾病管理更加灵活便捷，让广大患者实现了治疗体验的进一步提升，为血管条件不佳的患友点燃了希望的明灯，让肿瘤治疗不再成为痛苦的回忆，从而实现身体、心理双重治愈，真正地走出医院，回归社会。

参考文献：

1. 曲妥珠单抗注射液（皮下注射）说明书. 2022年10月25日.

2. 帕妥珠曲妥珠单抗注射液（皮下注射）说明书. 2023年12月26日.

3. Hamizi S, et al. Onco Targets Ther. 2013;6:89-94.

4. Jackisch C, et al. Adv Ther. 2022 Feb;39(2):833-844.

5. Sánchez-Félix M, et al. Adv Drug Deliv Rev. 2020 Dec;167:66-77.

6. Viola M, et al. J Control Release. 2018 Sep 28;286:301-314.

7. Renukuntla J, et al. Int J Pharm. 2013 Apr 15;447(1-2):75-93.

8. Vargason AM, et al. Nat Biomed Eng. 2021 Sep;5(9):951-967.

9. Muttenthaler M, et al. Nat Rev Drug Discov. 2021 Apr;20(4):309-325.

10. Turner MR, et al. J Pharm Sci. 2018 May;107(5):1247-1260.

11. Kagan L, et al. Eur J Pharm Biopharm. 2007 Nov;67(3):759-65.