2017 年，四川大学研究员去韩国旅行。下飞机后，经过了长长的跨海大桥，跨越釜山港，途径 Jukseong 防波堤灯塔。
图 | （来源：资料图）
釜山的防波堤灯塔数目众多，小小而洁白的 Jukseong 灯塔并不出众。但是，第一次见到防浪石却令欣喜。
这些防浪石形状规则，一人多高。像是巨大的玩具被随意抛洒于海岸线。走近观看，每一颗巨石上混凝土浇筑的缝线依然清晰可见。
游人攀跗于这些石块的四脚间，丝毫不能撼动其位置。它们是被设计用来抵御海水冲击的。
人类如蝼蚁，却有改造自然的鸿鹄之志。这些防浪石既肃穆又可爱，不能不说是一种现代工业的浪漫。
几年后的一个夏天，在重庆南纪门附近的长江沿岸，再次见到了牵绕人心的“石头阵”。这一次，她惊奇地发现防浪石的种类并 不拘泥于四脚，更有十字、扭王、立方体等多种形态。
其中，中心镂空的正方体水泥块叫做鱼巢砖，是为了让水生的动植物更好地扎根繁殖而存在的。这些防浪石堆积成孔、相互锁合，在抵御波浪的冲击时它是一道坚固的防线，在面向水生物时它是宜居的巢穴。
彼时，联想到了自己研究的生物陶瓷骨修复材料：既需要承力，又需要提供活细胞生长的孔隙。
通常，根据骨缺损类型和手术适应证，人工骨活性填充材料（如生物陶瓷等）常以块状、糊状和颗粒状形式使用。理想的人工骨颗粒应兼具优异的生物相容性及生物可降解性，并具有可控的孔隙率、连通的孔隙结构和良好的生物力学强度。
然而，现有的人工骨颗粒可操作性较差，术中滚落、术后脱出和充填未盈的情况时有发生。
受防浪石牢固结构启发，团队利用 3D 打印技术高效制备出防浪石型生物陶瓷颗粒，期望单个颗粒通过堆积互锁形成力学稳定的、支持骨向内生长的多孔结构。
其中，每个防浪石颗粒的大小约为 2 毫米。在模拟血流冲击实验和坍落实验中，相较于圆柱形和立方形的两种商用陶瓷颗粒，防浪石生物陶瓷颗粒展现出良好的抗冲击能力和堆积稳定性。
图 | 防浪石型颗粒（AU，armor unit-mimicking）的制备与表征（来源：Advanced Functional Materials）
为了加速生物材料的成骨速率，人们通常采取联用种子细胞的策略。此前致力于纯材料的研发，对种子细胞研究甚少。
2019 年，在医工结合的大背景下，通过参会和交流，她结识了一些优秀的临床骨科医师。
后与华西医院骨科研究所所长、国家“十四五”重点专项首席教授建立了合作。工程化干细胞是教授的研究方向之一。
图 | （来源：资料图）
脂肪干细胞（ADSCs，adipose-derived stem cells）获取数量大、获取操作简单，被认为是修复大段骨缺损的首选种子细胞。
针对 ADSCs 的多系分化潜能，自 2018 年以来，团队便尝试通过病毒载体转染特定的成骨基因（如成纤维细胞生长因子 FGF23 等），刺激 ADSCs 定向分化为成骨细胞。
因此，双方团队联合将宿 主自体脂肪提取的干细胞转基因后，接种至防浪石颗粒表面。
在股骨髁临界骨缺损填充动物实验中，CT 重建图像和组织学切片显示，颗粒堆积型支架的孔隙结构满足骨长入需求，并在联合工程化种子细胞后展现出增强的骨再生效果。
在术中操作和术后均未观察到颗粒脱出，展现 出良好的可操作性和填充稳定性。颗粒通过堆积互锁形成力学稳定的、支持骨向内生长的多孔结构。最终，防浪石生物陶瓷将完全降解，转化为宿主的自体骨。
图 | 防浪石型颗粒（AU）联合工程化干细胞治疗策略（来源：Advanced Functional Materials）
研究过程中，团队也遇到了一些困难。目前生物陶瓷常用的 3D 打印是光固化 DLP（Digital Light Processing，数字光处理）方式，通常用来打印整体支架，未见颗粒打印的报道。如此微观的防浪石结构（2mm），对设备的打印精度是一个考验。
另外，浆料配置、坯体打印以及后处理等也是 3D 打印磷酸钙陶瓷制备的关键步骤。团队经过调参优化，最终建立了高精度、低缺陷的异型颗粒打印流程，适宜于五种常见类型的防浪石颗粒的制备（发明专利：修补骨缺损的人工骨材及人工骨颗粒的制备方法，ZL202010486126.X）。
在微观防浪石陶瓷设计初期，课题组就了解到市场常见的瑞士盖氏 Bio-Oss 公司的骨粉具有相同理念。
该骨粉源于动物松质骨。不同于致密骨粉，它保留了松质骨的微观分叉结构，同样具备堆积互锁稳定性和孔隙率，目前主要用于牙周骨缺损、颌面外科骨缺损的填充。
而对于更大的骨缺损，毫米级别的防浪石结构的陶瓷是适宜的选择。通过本研究，他们已证实防浪石型生物陶瓷颗粒作为骨填充颗粒的优势与潜力。
日前，相关论文以《工程化的充满细胞的装甲单元模仿生物陶瓷颗粒用于骨再生》（）为题发在 Advanced Functional Materials[1]。
华西医院骨科研究所吴元刚医师和邢正宜博士为共同第一作者，和担任共同通讯作者。
图 | 相关论文（来源：Advanced Functional Materials）
北京协和医院外科学系主任教授点评道：该研究巧妙地将水利工程中的四脚锥型防浪石转化为具有结构稳定性的人工骨颗粒，颗粒可凭借独特的自身结构堆积互锁，形成满足骨长入需求的多孔支架。
工程化脂肪干细胞的引入延缓了支架降解，维持了力学强度，最终实现增强的骨再生效果, 为骨填充材料的设计提供了全新思路，同时也有助于推进组织工程骨的开发和临床转化。
后续，课题组计划对多种防浪石结构展开横向对比，利用计算流体力学模拟阐明颗粒堆积结构与骨形成之间的可能机制，优化防浪石型骨填充颗粒的结构设计与骨再生效果。
参考资料：
1.Wu, Y., Xing, Z., Zhao, R., Chen, S., Shang, T., Liu, Z., ... & Zhang, X. (2023). Engineered Cell‐Laden Armor Unit‐Mimicking Bioceramic Granules for Bone Regeneration. Advanced Functional Materials, 2310331.
排版：刘雅坤
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