一则转化医学故事—远藤章和他的石头之心|他汀类|毒理学|胆固醇|药理|远藤章

制药界有种说法，“没有被至少扼杀过三次的药物，就不会是一种好药”。熟悉PD-1抗体Keytruda、Opdivo故事的人应该都比较清楚，开发过程一波三折，甚至一度被放到货架上待售。GLP-1神药司美格鲁肽也面临过生死劫。当然，这些都不是我们今天的主角，今天我们来聊聊远藤章和石头之心。

1768年，威廉·赫伯登在伦敦皇家商学院的演讲中介绍了一种“迄今为止在医学书中没有名字的疾病”，他称之为“心绞痛”。他描述 “所有的患者都突然倒下，几乎立即死亡”，“心脏在体内死亡，变成了一块石头”。几乎没有可以推荐的治疗药物。当时大家认为心脏病被认为是衰老的必然结果，没人知道发病原因和治疗方法。直到1945年4月，患有严重慢性心脏病的美国总统罗斯福死于突发性脑溢血，才激发了对心脏病研究的重视。1948年，杜鲁门总统签署了一项建立美国国家心脏病研究所的法案，法案提及对弗雷明汉研究所心脏研究的资助。弗雷明汉研究所的研究结果于1961年发表，题为“冠心病发展中的风险因素”，证实血液中胆固醇的升高会提高心脏病发作或中风的风险。这一研究结果激起了人们对胆固醇研究的兴趣。

来自日本北部小山村的远藤章就是胆固醇研究大军中的一员。远藤章是从霉菌和蘑菇等真菌中寻找答案，切入这一课题的。远藤章认为细菌是霉菌和蘑菇的天然食物。为了保护自己，真菌可能通过进化得到了很多杀灭细菌的方法。例如，青霉就是通过分泌可使细菌细胞壁塌陷的化合物来杀灭细菌的。远藤章的逻辑是许多细菌需要胆固醇才能存活，那么真菌是否可以分泌一种化学物质阻断细菌所需要的胆固醇来杀灭细菌呢？1971年4月，远藤章开始了真菌筛查工作。他测试了超过6000个品种的真菌。突破在1972年出现，在京都的一家谷物商店里发现的一种生长在米饭上的蓝绿色霉菌能够产生阻断制造胆固醇所需要的关键酶。这种霉菌就是柑橘青霉，它也可以用来生产青霉素。不到一年时间，远藤章就从中提取出了可以降低胆固醇的分子，并将其命名为ML-236B，即现在的美伐他汀，是提取立普妥、罗苏伐他汀、辛伐他汀和其他他汀类衍生物的种子和原材料。这些他汀类药物后来成为世界上运用最广泛的处方药，拯救了数百万人的生命。但这个药物的开发过程又经历了哪些波折甚至绝境呢。

在远藤章风风火火研究真菌，寻找降低胆固醇候选分子的过程中，主流学术界对胆固醇的认知正发生着巨大的变化。由于其它公司推出的降低胆固醇的药物会增加死亡率或各种不良反应。由英国最受尊敬的心脏病专家发表在《英国医学杂志》上的一篇文章总结了最新观点：“所有降低胆固醇的饮食和药物都不能降低冠心病的死亡率和发病率。”另一篇文章也称：“消除风险因素就能避免人们罹患心脏病的证据不足”。由于正常的细胞代谢需要胆固醇，故认为任何降低胆固醇的药物由于会影响正常的细胞功能，都具有一定的风险。学术界对此失去了兴趣，同时大部分公司也放弃了该项研究。远藤章去参会介绍美伐他汀的效果，几乎没人去听他的报告。不只如此，远藤章所在的三共集团管理层对美伐他汀也产生了强烈质疑。远藤章甚至提前拟好一封辞职信放在口袋里随身携带，准备在被要求离职的时候拿出来，有尊严的离开。可见当时的处境艰难。

好在他有一个宽容的上司，关键时刻保护了他，也没有完全停掉美伐他汀的研发工作。从事药物早期发现的可能都很清楚，判断一个药物能不能成为候选化合物的核心考量依据就是动物药效。美伐他汀也迎来了它的大考，活体动物试验。远藤章团队怀着激动的心情，把美伐他汀喂给了大鼠，但是，老鼠体内的胆固醇并没有降低，没有看到预期的效果。基于这一结果，三共集团基本停掉了该药物的后续开发工作。这里就不得不提到动物模型的选择问题。如何评判一个动物模型是否适用，需要从模型构建的原理、动物的生物学和病理生理特点以及与人体的差异等角度，从转化研究的思维多思考，精准选择动物模型。假阴性可能将一个好药无情扼杀掉，假阳性可能会将一个普通分子推进到临床，浪费人力、物力、财力。美伐他汀这个阴性结果到底是因为什么呢？是动物问题吗？

远藤章有次在喝酒时，遇到了其它部门的同事，他在用鸡做试验，并准备在试验结束时，把鸡杀掉做成一顿美味的食物。远藤章突然想到，鸡蛋含有很高的胆固醇，母鸡体内的胆固醇含量可能也很高。更高的胆固醇初始水平，可能会更容易做出药效。因此，他们在未经批准的情况下，开始了在母鸡中的药效验证。结果非常理想，美伐他汀使母鸡体内的胆固醇含量降低了近一半，甘油三酯也降低了很多，且未见任何不良反应。大鼠出现阴性结果是因为大鼠体内含有大量高密度胆固醇，但引起心脏衰竭的低密度胆固醇的含量非常低，不是合适的研究种属。

过了动物试验这一关，自然就到了临床研究阶段。1978年2月2日，首例高胆固醇血症的患者接受了美伐他汀的治疗。结果显示，美伐他汀使患者体内的胆固醇含量降低了30%。该项目于1979年扩大为一个由12个医院共同进行的大型联合研究。美伐他汀最终引起了全世界的关注，并获得了监管机构的批准上市。远藤章在获得三共集团足够的公司分红后，选择退休，去东京的一个大学做研究和教学工作。

但美伐他汀的故事其实还没结束。三共集团进行的一项安全性研究显示高剂量的美伐他汀似乎会使狗罹患癌症。对于慢性病来讲，患者需要长期用药，致癌结果的疑似阳性，让其他公司和研究结构也终止了他们关于他汀类药物的研究。对于全新作用机制的药物来讲，药理毒理在其中发挥了关键的“YES”or“NO”的作用。美伐他汀早期药效的假阴性被鸡拯救了。这次犬的疑似致癌性，又该何解呢，会是假阳性吗？远藤章当时虽然已经退休，但对三共集团的结果表示怀疑，要求三共集团与他分享数据，但遭到了拒绝。好在当时关注他汀类药物的还有美国德克萨斯大学的布朗和戈德斯坦，他们很快证明，对狗使用超高剂量他汀类药物可能会导致看起来像癌症的症状，但并不是癌症。默克公司也重启了他们公司内部的他汀类项目安全性研究，显示该药物没有引起癌症的副作用。默克随即启动了FDA要求的大型临床试验，并于1987年2月获得了FDA批准上市，成为首个上市的他汀类药物，即洛伐他汀。

他汀类药物被确立为20世纪最伟大的医学突破之一。他汀类药物既可以减少人们的心脏病发病率和中风率，延长存活期，不仅适用于心脏病（二级预防）幸存者，也适用于从未经历过心脏病发作的高风险患者（一级预防）。在美国，他汀类药物每年可预防大约50万次心脏病发作和中风。所有他汀类药物的累计销售额已超过3000亿美元。

他汀类药物经历了至少3个低谷，首先是胆固醇理论被主流学术界和工业界因担心安全性风险而抛弃，不是每个科学家能在这种环境中逆向而行，“顶风作案”。然后是动物药效试验的假阴性，使本不被看好，不被重视的项目，陷入更加艰难的境地。最后是致癌试验的疑似阳性，又导致他汀类药物哀鸿遍野，一片唱衰之声。分享今天这个故事很重要的原因是这3个低谷中，2个与药理毒理研究相关。

过去很多年，国内以me-too、biosimilar，fast-follow风格多见，这类产品国外已经有比较充分的药理毒理研究资料和数据。这类产品完成的药效学、药代动力学、毒理学数据其实无形中是有参照的，是可以在某种程度上度量的。甚至，可以合成或表达参照化合物，进行头对头的临床前对比。这种情况的药理毒理其实是打了折扣的，并未完全体现药理毒理的真实价值。更多的是把参照化合物开展的研究，再重复一遍，或适当创新的重复一遍，临床前结果只要可比、微劣，当然有优势更好，就直接去临床验证了。对于原创新药，尤其是全新作用机制的药物，其药理学、毒理学的特点完全是未知的，是需要从“零”探索的，这类药物的药理毒理学研究就完全是另外一个境界和难度了，也最能体现药理毒理人的价值。需要结合全新作用机制开发合适的体外药理评价手段，从底层科学角度思考体内药效模型的科学性、合理性及可转化性。或许一个小小的毒理学异常就会让你忐忑，去反复求证、确证结果的真实性、可靠性、客观与否以及对临床的风险提示。随着国内对原创新药的重视，个人感觉是对药理毒理从业人员的要求会越来越高，药理毒理在新药研究中的重要性也会愈发突显。

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