作者 | 陈光炼 吴振勇 黄彩凤

单位 | 广州开发区医院

前 言

急性髓系白血病（Acute Myeloid Leukemia AML）是一种造血系统恶性克隆增殖性疾病。AML常与特定的染色体以为及相关的融合蛋白相关，在2016年世界卫生组织(World Health Organization WHO)造血与淋巴组织肿瘤分类分型中，伴有t(6:9)(p23:q34)-DEK-NUP214融合基因的急性髓系白血病，是髓系血液系统恶性肿瘤中较为罕见的，其阳性率在成人AML中仅占急性髓系白血病的0.7%~1.8%[1]，在儿童AML中仅占1.7%[2]。

此类AML的发生率极低，而且恶性度高，化疗不敏感，复发率高，预后极差，并且具有独特的临床和形态特征，如发病年龄偏年轻，中位年龄25-30岁，男女无发病率差异；形态学特征如在FAB分型中，主要分布M2和M4，发生率为0.5%~4%，骨髓中嗜碱性粒细胞增多，多数伴有Auer小体的出现等，目前该种病例在国内较少有报导。

案例经过

患者男，57岁。因“发热10余天，伴气促1天”入院。

现病史：患者于10余天前出现发热，最高体温39.5°C，伴有气促、咽痛，无鼻塞、流涕，无反酸、嗳气，无胸闷、胸痛，自发病以来，病人 精神状态一般，体力情况差，食欲食量减退，睡眠 正常，体重无变化， 大便正常，排尿困难。当时至当地某一医院就诊，当时查血常规示白细胞升高，具体诊治过程及检查结果不详，并建议至上级医院就诊。随后至我院急诊就诊，急诊以“急性白血病待排、气促”收治入院进行治疗。

既往个人史：有糖尿病病史，规律使用“德谷门冬胰岛素早餐前12U，晚餐前10U，达格列净10mg Qd，阿卡波糖0.1gTid”控制血糖，血糖控制欠佳。否认高血压、冠心病等慢性病史。否认肝炎、结核、疟疾等传染病史。

体格检查：体温36.6，血压138/77mmHg，急性面容，痛苦貌，全身皮肤黏膜未见明显异常。

实验室检查结果：

1、血常规检验报告及外周血细胞形态见图1-2.

图1 血常规报告

图2 外周血细胞形态X1000

2、骨髓细胞学检查：

图3 骨髓细胞学报告

图4 骨髓细胞形态X1000

3、骨髓POX染色：结果为阳性（见图5）。

图5 骨髓涂片POX染色X1000

4、骨髓活检报告结果：

图6 骨髓活检报告

5、特殊染色（网染）：0级，报告见图7

图7 特殊染色（网染）

6、流式细胞免疫荧光分析结果：提示为急性髓系白血病（AML，非M3）免疫表型；目前表型信息提示未见明显的红系/巨核系列分化标记物表达，具体分型需结合形态学和化染结果等综合考虑。流式细胞术检测结果表明CD45弱阳性细胞占有核细胞总数约52.3%，其免疫表型为CD34+部分，CD17+部分，CD33+，CD13+，HLA-DR+，CD14-，CD64+部分，CD56-，CD19-，CD7-，CD4-，CD5-，CD61-,CD71-。报告见图8。

图8 流式细胞术报告

7、病理诊断报告书：结合免疫组化，符合急性髓系白血病（原始幼稚细胞约占80%，MF-0级）；肿瘤细胞免疫组化：CD34部分弱（+） 、 CD117大片弱（+） 、 MPO大片（+） 、 CD33部分弱（+） 、 CD13大片（+） 、 CD3（-） 、PAX-5（-） 、 CD14（-） 、 CD68R部分（+） 。报告见图9。

图9 病理诊断报告书

8、骨髓细胞染色体核型分析：分析20个中期分裂相，可见6号与9号染色体发生易位，为获得性遗传学变异，该异常通常可见伴有骨髓嗜碱性细胞增多的M2或M4，预后较差。核型：46，XY，t(6;9)(P23;Q34)[20]，报告见图10。

图10 骨髓细胞染色体核型分析报告

9、分子病理检测项目：CEBPA基因N-端转录激酶结构域及CEBPA基因C-端bZIP结构域及血液肿瘤NPM1基因突变检测：未检测到突变。

10、髓系白血病中常见融合基因筛查：DEK::NUP214（DEK::CAN）阳性（+）。

11、FLT3基因ITD突变检测（片段分析）：检测到突变（HIGH +）。

案例分析

急性髓系白血病伴t(6:9)(p23:q34)-DEK-NUP214基因重排是一种发生率较低、恶性度高、化疗反应低、复发风险高、容易漏诊和较难进行鉴别诊断，需结合该病独特的临床特征和形态学特征，基因检测及病理组织学等检测，综合考虑以做出诊断和鉴别诊断的较罕见的急性髓系白血病，早在在2008年WHO已经将该疾病分类到造血与淋巴组织肿瘤系统中作为一种独立的AML临床亚型[3]。该类疾病预后极差，并且复发率高，若能早期确诊，应尽快进行骨髓移植治疗[4]。

在本案例中，该患者外周血及骨髓中均出现大量的原始粒细胞，分别占63.0%及47.5%。同时在原始细胞中易见一个显著的细胞形态特点：（1）细胞形态中的一种特殊形态-杯口细胞，即白血病细胞中等大小；胞浆量少、多偏于一侧；核浆比大、染色质细致、核边缘处易见凹陷，凹陷区域直径占细胞核直径1/4以上[5]。

在一些案例报道中指出具有该形态学特征可见于：①多为急性髓系白血病，②原始细胞的胞核显著内陷＞25%，或形成典型鱼嘴样，③在我国多见于FAB分型中的M1和M2型（国外则多见于M4和M5）[6]；该患者的骨髓报告考虑为AML-M4型，同时有研究表明，该类细胞形态特点多见于NPM1基因阳性的AML患者中[5]。

（2）在这些原始细胞中可见Auer小体；Auer小体主要来源于细胞浆，是AML的特殊病理特征，可见于原始、成熟细胞。调查研究发现AML患者30%~55%可见Auer小体表达[7],有研究表明，Auer小体阳性能够降低初诊非M3型AML患者死亡率，延长总生存期[8-9]，目前关于Auer小体阳性患者预后良好的原因尚不明确，MERTLELSMANN等认为Auer小体的存在可能提示了白血病细胞残留的终末分化的能力， 因此其预后意义可能与AML细胞的分化程度和残留的分化潜力有关[9]。

根据以上细胞形态特点，为进一步明确诊断提供了方向，做进一步的分子遗传学检查：NPM1基因突变检测：未检测到突变；DEK::NUP214（DEK::CAN）阳性（+）；FLT3基因ITD突变检测（片段分析）：检测到突变（HIGH +）；核型：46，XY，t(6;9)(P23;Q34)[20]。综合以上检查结果，该患者最终确诊为罕见的急性髓系白血病伴t(6:9)(p23:q34)-DEK-NUP214基因重排。

在目前的研究中，该疾病的发病机制目前尚不明确，而根据有关研究，t(6:9)(p23:q34)易位为6号染色体上的核磷蛋白DEK基因与9号染色体上的核孔蛋白NUP214基因交互易位所致，DEK-NUP214融合基因的详细致病机制目前还不清楚，一种学说认为是可能通过参与翻译起始蛋白EIF4E的磷酸化来调控髓系细胞的蛋白质合成从而导致转录失控，引起正常的血细胞的生长、分化、存活，最终使正常血细胞恶变；另一个学说是DEK-NUP214融合基因通过扮演抑制TP53的转录活性而逃脱了凋亡信号通路的激活，恶性克隆逃脱凋亡，导致疾病恶化[10]。

在相关研究报导中，该疾病具有独特的临床特征，如下（1）发病年龄偏年轻，中位年龄为25-30岁，男女发病无差别[11]。

（2）按FAB分型，该种染色体易位主要发生于AML（M1、M2、或M4），发生率为0.5%-4.0%[12]。

（3）44%的患者骨髓中嗜碱性粒细胞增多，且多数伴有Auer小体的出现[10]。

（4）约70%的伴t(6;9)(p23;q34)异常的AML患者中存在FLT3突变，其中FLT3-ITD基因在t(6;9)(p23;q34)AML患者中突变概率约是其他AML患者的3倍[12-13]。

（5）预后差，诱导治疗完全缓解率为65%，成人患者仅为9%，复发率高，复发后死亡率极高，国内报到为100%，外周血高白细胞数、骨髓中高白白血病细胞提示预后更差[12]。

综上，该患者的白血病细胞具有杯口细胞的形态特点，NPM1基因突变为阴性，而出现t(6:9)(p23:q34)-DEK-NUP214基因重排；有研究表明Auer小体阳性能够降低初诊非M3型AML患者死亡率，延长总生存期，但是该患者却检出FLT3基因ITD突变，预示着该疾病预后差，各种检测结果看似相互矛盾，实则统一，或者就是这个疾病的特点，这个患者在院确诊之后，做了初步治疗后，主动要求出院，未完成相应疗程的治疗，未能跟踪全过程的病情变化。

总结体会

伴有t(6;9)(p23;q34)/DEK-NUP214融合基因的急性髓系白血病是一类具有独特临床特征与形态学特征的疾病，对于此类疾病的诊断，我们要了解其临床特征和掌握该疾病的形态学特征，这样，我们才能形成清晰的诊断思路；能够直观且客观判断出此类疾病的特点。

另外，尽管目前的分子检测手段已经取得一些进展，我们对于DEK-NUP214融合基因和其产生的蛋白在疾病中的作用机制了解甚少[3]，但是我们仍需要继续针对疾病的发生机制进行学习研究，国外有研究报道，针对DEK-NUP214融合基因的靶向治疗研究，也许是该类疾病治疗的突破口[14]。

参考文献

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[4]董莹，李丽宁，郭华燕，等．伴有t(6;9)(p23;q34)/DEK-NUP214融合基因阳性的急性髓系白血病患者的特征分析[J].检验医学与临床，2021,18（4）：433-435.

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编辑：徐少卿 审校：陈雪礼