林奇综合征（LS）是一种常染色体显性遗传病，通常以DNA错配修复（MMR）基因的致病性胚系变异为特征。尽管现已有了诊疗指南，但确定罕见变异的致病性仍极具挑战。本文描述了一名 47 岁患有子宫内膜癌（EC）的女性病例，该患者的MSH2基因发生了极其罕见的胚系杂合变异c.562G>T p.(Glu188Ter)（3号外显子），该变异为可能致病性，且患者家族史与LS一致。

背 景

林奇综合征（LS）是一种由影响DNA错配修复（MMR）的基因突变引起的遗传性疾病，MMR的作用是识别和修复DNA碱基序列和DNA损伤。涉及的基因包括MLH1（15–40%）、MSH2（20–40%）、MSH6（12–35%）、PMS2（5–25%）和EPCAM（<10%）。

LS是结直肠癌 （CRC）综合征最常见的遗传形式，人群患病率为 2-3%，它也是 2-5% 子宫内膜癌 （EC）的病因。受LS影响的个体患CRC的风险显著增加。患其它类型癌症的风险也会增加，例如子宫内膜癌、胃癌、卵巢癌、小肠癌、胰腺癌、前列腺癌、尿路癌、胆管癌、皮肤癌和脑癌，癌症风险取决于相关基因 （详见表1）。

▲表1 LS患者终生罹患癌症的风险

LS患者在 70 岁时发生EC的风险为 12%-46%，具体取决于所涉及的基因，而一般人群的风险为 1%。更具体地说，就EC而言，80 岁时罹患MLH1-LS的累积风险为 34-54%，MSH2-LS的累积风险为 21-57%；确诊时的平均年龄在 47-55 岁之间 （详见表2）。

▲表2 家族癌症史

Plon等人提出了基因变异的分类系统，该系统可提供不同变异临床相关性的信息，从而更准确的评估癌症风险。该分类系统最重要的进步之一是引入了第IV类“可能致病”变异，同时明确了 95-99% 特定变异致病可能性的统一定义，其相关性在本文中得到了证实。

此外，罹患结肠外肿瘤的风险与MSH2致病性杂合性变异显著相关。此外，3％ 的LS病例与紧邻MSH2的EPCAM基因3'端变异有关，导致MSH2启动子过度甲基化或MSH2部分缺失。MSH2基因中最常见的胚系变异是点突变（无义、错义或高度保守剪接位点AG/GT突变），随后是缺失/小插入，有时甚至会出现8号外显子倒位。

MSI和/或MMR蛋白表达缺失检测（dMMR，根据肿瘤组织的免疫组织化学[IHC]染色）仍是识别高风险患者的首选检查。与CRC类似，携带MSI或dMMR的EC患者具有更好的预后：MMR缺陷与晚期患者较低的复发率以及更好的总体和无进展生存率相关。国家综合癌症网络（NCCN）遗传/家族风险评估指南建议，所有EC（<70 岁）均应进行免疫组织化学或MSI检测，以识别潜在的LS。

为了增加发现致病基因变异的可能性，可以使用多基因panel同时检测所有相关基因，这种方法还可以检测患者是否携带多个致病变异。

病 例

患者女，47 岁，于 2020 年 8 月因子宫出血转诊至意大利都灵大学Ordine Mauriziano医院。患者病史包括：有既往吸烟史（诊断前几个月，每天 10 支烟）、缺铁性贫血、儿童时期接受过阑尾切除术。患者报告了相关的肿瘤家族史（没有任何病例记录），如下图1所示。患者父母之间没有近亲关系，目前尚无亲属决定接受基因检测。

▲图1

（A）家族谱系证明患者父系和母系家族中均存在患有癌症的亲属；（B、C）Sanger测序证实存在MSH2 c.562G>T p.(Glu188Ter)（3号外显子）

研究人员对患者进行了妇科检查，并对胸部、腹部和骨盆进行了CT扫描，随后进行了盆腔MRI检查，结果显示存在实性、扩张性病变（最大尺寸 4 cm），距宫颈外口 15 mm，宫颈间质及子宫肌层部分浸润，无宫旁或淋巴结侵犯迹象。随后接受了宫颈内活检，怀疑患有高级别子宫内膜样癌。2020 年 9 月，患者接受双侧子宫切除术和盆腔前哨淋巴结活检，组织学检查显示为中分化子宫内膜样腺癌（FIGO IIIC2期），具有分泌样特征，腹膜冲洗检查结果阴性。未进行系统性淋巴结切除术。随后患者接受了PET-CT扫描，结果显示疾病呈阴性。免疫组织化学分析显示p53阴性、p16阳性、雌激素受体（ER）60%、孕激素受体（PR）30%。PCR检测显示微卫星高度不稳定（MSI-H）。免疫组织化学（IHC）显示肿瘤组织中存在MSH2和MSH6蛋白缺失。尚未进行MSH2体系检测。2020 年 11 月至 2021 年 2 月期间，患者每三周接受一次卡铂辅助化疗（CHT，AUC5），共计四个周期，应患者要求除外紫杉醇，以避免脱发风险。仅进行了一次放疗（RT）——基于胃肠道毒性和患者意见，未再继续放疗。2021 年 10 月，在第一次遗传咨询期间，根据患者的癌症诊断、肿瘤检测结果和近亲癌症家族史，进行了NGS多基因胚系检测。该panel包括以下基因：ATM、AXIN2、BRCA1、BRCA2、CDH1、CHEK2、EPCAM、MLH1、MSH2、MSH6、NTHL1、PALB2、PMS2、POLD1（8-13号外显子）、POLE（9-15号外显子）、POLE2（10-17号外显子）、PTEN、RPS20、STK11、TP53。NGS多基因检测结果显示，仅在3号外显子中发现MSH2杂合变异：c.562G>T p.(Glu188Ter)（NM_000251.3）；该变异通过Sanger测序进行了验证。这种杂合性无义突变是由562号核苷酸处的鸟嘌呤被胸腺嘧啶取代而造成的，导致终止密码子提前，其生物效应预测为：由于无义突变导致信使RNA（mRNA）衰变或截断，进而使蛋白表达产物缺失。这种变异极为罕见，并且未收录在GnomAD v.3.1.2、Cosmic和ClinVar数据库中。2014 年，Mensenkamp等人在一名 50 岁患有MSI-H子宫内膜癌患者的组织中发现了这种变异以及移码突变，该患者家族史与林奇综合征相符，并且没有检测到胚系突变或启动子甲基化。该病例作者认为这一变异具有致病性，并且可能与第二个变异共同导致MMR缺陷。根据这些数据，MSH2基因的c.562G>T变异可被列为LS的潜在致病性变异（根据ACMG标准为IV类）。

辅助治疗结束时，患者根据EC和LS指南开始随访 （FU） ，直至 2022 年 5 月均为阴性。LS的FU包括 （根据 NCCN 指南） ：基于个人和家族史的乳房监测、每年一次乳房X光检查，每 1-2 年一次结肠镜检查，每年一次腹部超声检查，每年一次尿液和细胞学检查，每年两次CA125和经阴道超声检查。2022 年 5 月，患者报告直肠存在分泌物，并接受了结肠镜检查，结果显示位于直肠中后壁的黏膜膨出 （纵向延伸 3 cm） 。由于内窥镜活检结果显示为炎症组织而非肿瘤，因此进行了CT扫描：结果显示为低密度病变 （25×22 mm） ，对直肠壁造成外部压迫。PET-CT证实疑似恶性肿瘤 （图2） 。经过多学科讨论，患者于 2022 年 6 月接受部分直肠系膜切除术 （PME） ；病理报告见直肠低分化子宫内膜样腺癌浸润，部分坏死，腹水细胞学检查结果阴性。术后CT扫描显示无疾病，患者拒绝术后治疗 （免疫治疗） 。患者目前正在接受常规FU。

▲图2

（A）PET-CT；（B）CT

据研究人员所知，这是这种罕见MSH2胚系变异的首例报告。目前，临床医生无法获得单一、明确的基因变异分类系统，并且仅能对有限的基因变异进行定量评估。此外，基因变异评估在当前医疗环境中无法持续应用，并且缺少变异分类更新的标准流程。

目前正在改进审查这些变异的算法，未来可从包含分离分析和遗传统计学方法的数据库中获得更加清晰和标准化的结果。此外，来自非欧洲血统患者的人口数据的增加无疑将有助于改进变异分类。从临床医生的角度来看，这些发现意味着临床实践会更加标准化，能最大限度地降低对不同变异进行错误解读的风险；从理论上讲，临床医生可以从量化癌症风险评估的分类系统中获益，并且可在癌症预防方面制订更为有效的监测计划。IV类变异无疑代表了临床实践中的挑战，需要更多的数据进行变异等级划分。通常情况下，临床建议将携带可能致病变异的患者视为携带致病变异的患者，并接受相应的监测和癌症预防治疗，即使他们有较小风险会接受过度治疗。为家族中可能致病变异检测呈阴性的个人提供建议同样具有挑战性，因为他们的癌症风险可能不会增加，但仍有 1-5% 的可能性携带非致病性变异，并且患者家族中可能存在未被检测到的突变，因此他们的癌症风险可能略高于普通人群。

为了获得有关特定变异是否在亲属中与癌症分离的信息，需要对家庭成员进行更准确的检测，但同样重要的是，该分类系统是为了明确并了解基因变异，进而为这些患者的家庭成员提供帮助。据研究人员所知，这是这种罕见MSH2胚系变异的首例报告。对遗传变异的正确解释对改善风险评估和遗传咨询至关重要，研究人员认为此类报告有助于更迅速地改善对遗传变异功能和临床结局的理解。该家族的家系检测（尚未获得）、MSH2体系检测和其他患者中对该变异的描述，可以进一步支持该变异具有致病性的猜测。

参考文献：

Zumstein L, Tuninetti V, Vaira M, Siatis D, Palermo F, Petracchini M, Scotto G, Turinetto M, Piva R, Pasini B, Valabrega G. Lynch syndrome-associated endometrial cancer patient with a rare novel germline likely pathogenic variant of MSH2 gene: A case report. Gynecol Oncol Rep. 2023 Jun 16;48:101220. doi: 10.1016/j.gore.2023.101220. PMID: 37434947; PMCID: PMC10331303.

文章来源：绘真医讯

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