王启鸣教授：徳曲妥珠单抗开启中国HER2突变NSCLC精准诊疗新篇章|her2|nsclc|单抗|实体瘤|徳曲妥珠|新冠口服药|王启鸣

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DESTINY-Lung05研究数据开启中国NSCLC领域抗HER2靶向治疗新时代！

2024年4月5日至10日，美国癌症研究协会年会（AACR）在美国圣地亚哥隆重举行，肺癌领域多项研究成果备受关注。既往DESTINY-Lung01和DESTINY-Lung02研究证实德曲妥珠单抗（T-DXd）对经治的HER2突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者具有良好的疗效和安全性。本次大会进一步公布了DESTINY-Lung05研究数据，验证了德曲妥珠单抗在经治的HER2突变晚期NSCLC中国患者中的治疗获益，并将有力支持德曲妥珠单抗在中国临床实践中的应用。值此机会，医学界肿瘤频道特邀河南省肿瘤医院王启鸣教授深入解读DL05研究并对相关话题发表真知灼见，以启迪临床思考。

HER2作为晚期NSCLC中新兴的驱动基因分子靶点，与HER2野生型患者相比，NSCLC中的HER2突变与患者较差的生存率有关。近年来，研究者围绕HER2突变NSCLC进行了一些探索，能否谈谈目前中国HER2突变晚期NSCLC的治疗现状如何？

HER2是抗肿瘤治疗的经典靶标，在NSCLC中，HER2突变发生率为2%-4%[1]，亚洲NSCLC患者中发生比例更高，我国HER2突变NSCLC发生率为4.3%[2]。HER2突变NSCLC多见于腺癌或腺鳞癌、不吸烟者或女性，是疾病的不良预后因素。并且HER2突变肺癌脑转移发生率较高，有数据表明，47%的HER2突变肺癌患者在诊断时(19%)或治疗期间(28%)伴发脑转移[3]。

既往抗HER2靶向治疗在乳腺癌、胃癌领域取得了亮眼成果，研究者也在HER2突变晚期NSCLC领域展开了积极探索，但是诸如单克隆体抗体、小分子TKI类药物的相关研究中，经治人群的客观缓解率（ORR）约为20%-30%，中位无进展生存期（mPFS）约为3-6.9个月[4]，整体获益仍待进一步提高。

凭借DESTINY-Lung01和DESTINY-Lung02研究成果，德曲妥珠单抗 5.4 mg/kg相继在美国、日本、欧盟获批HER2突变晚期经治NSCLC适应症，成为全球首个在肺癌领域批准上市的抗HER2靶向治疗药物，并且国内外指南一致推荐德曲妥珠单抗可作为HER2突变晚期NSCLC≥2线治疗。

目前国内针对HER2突变NSCLC往往按照驱动基因阴性NSCLC制定治疗策略，但是患者在接受一线标准治疗后，仍然面临耐药进展。临床实践中晚期经治NSCLC仍以化疗为主，但mPFS仅约2.8-4.2个月，并且安全性欠佳。

总之，目前在国内，针对HER2突变晚期NSCLC的治疗仍充满挑战，临床治疗决策亟待进一步拓展和优化。

本次AACR大会公布了DESTINY-Lung05研究成果，能否分享该研究数据，并谈谈相关研究意义有哪些？

DESTINY-Lung05研究是一项开放性、单臂、II期临床试验，研究纳入既往接受过≥1次抗肿瘤治疗的HER2突变转移性非鳞状NSCLC中国患者，给予德曲妥珠单抗 5.4 mg/kg静脉注射给药，每3周一次。主要终点为独立中心评审(ICR)确认的客观缓解率（ORR）。次要终点包括研究者评估(INV)确认的ORR；ICR和INV评估的缓解持续时间（DOR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）和安全性[5]。

图1. DESTINY-Lung05研究设计

结果表明，在数据截止时（2023年09月23日），72例HER2突变NSCLC患者接受了德曲妥珠单抗治疗。纳入患者中93.1%既往接受过细胞毒化疗；免疫/抗血管生成药物经治患者比例均为68.1%。超过半数患者（58.3%）既往治疗线数≥2线，入组患者大多数已经尝试过所有可及的治疗手段，治疗难度较大。尽管如此，DESTINY-Lung05研究的ICR和INV评估确认的ORR（cORR）高达58.3%，并且经ICR评估，1例达到CR，41例为PR；DCR超过了90%（91.7%-93.1%），mPFS分别为NE和10.8个月；其中ICR评估的12个月PFS率为55.1%。

图2. 靶病灶大小较基线变化百分比

图3. DL05研究的PFS

此外，在安全性方面，基于研究者评估，3级及以上不良反应发生率为51.4%，大多数为血液学毒性；仅有2例患者（2.8%）因药物相关不良事件停药；没有患者因不良反应死亡。DESTINY-Lung05研究显示德曲妥珠单抗在中国患者中的安全性和耐受性良好，不良反应谱与全球人群一致，没有出现预期外的安全性信号。

图4. DL05研究的安全性结果

总之，德曲妥珠单抗在中国HER2突变晚期NSCLC患者中表现出具有临床意义的持久缓解和可管理的安全性特征。而DESTINY-Lung05研究的优异结果并不意外，2023年ESMO Asia大会公布的DESTINY-Lung02亚洲人群（日本、韩国和中国台湾）数据显示，德曲妥珠单抗 5.4mg/kg剂量组确认的ORR达到50.8%，中位PFS为10.8个月，亚组人群与总人群具有一致获益趋势[6]。2023年ESMO公布的DESTINY-Lung01和DESTINY-Lung02研究汇总分析表明，5.4 mg/kg剂量组中，脑转移患者和无脑转移患者的确认ORR分别为46.9%和50.0%；颅内cORR为50%，颅内DCR为92.9%[7]。数据表明HER2突变NSCLC患者无论有无脑转移，均能从德曲妥珠单抗治疗中显著获益，并且患者的颅内病灶控制良好，与颅外获益相似。

图5. DESTINY-Lung02亚洲人群疗效数据

表1. DESTINY-Lung01和DESTINY-Lung02研究汇总分析中疗效数据

表2. DESTINY-Lung01和DESTINY-Lung02研究汇总分析中颅内疗效数据

DESTINY-Lung05研究填补了既往DESTINY-Lung02研究未纳入中国人群的空白，再次验证了德曲妥珠单抗在HER2突变晚期经治NSCLC中的有效性和安全性，或有力支持德曲妥珠单抗相关适应症在国内获批，为中国HER2突变晚期NSCLC患者带来≥2线标准治疗选择，正式开启中国NSCLC抗HER2靶向治疗新时代。

从I期的A-J101研究，再到II期单臂DESTINY-Lung01、DESTINY-Lung02以及DESTINY-Lung05研究，德曲妥珠单抗在HER2突变NSCLC中均具有优异表现，能否谈谈相关作用机制有哪些？

有研究显示，HER2突变可能通过形成HER2同源二聚体或异源二聚体使得ADC药物的内化增强，从而有效提高ADC药物的抗肿瘤活性[8]。且临床前研究表明，与上一代ADC药物T-DM1相比，新一代ADC 德曲妥珠单抗在HER2突变肺癌动物模型中能表现出更强、更持久的治疗反应，并有效克服对T-DM1的耐药性[9]。

德曲妥珠单抗是采用第一三共独创的DXd-ADC平台研发的第一款新型ADC药物。抗体部分选择了疗效和安全性均经过临床检验的曲妥珠单抗，并且通过第一三共特有的偶联技术，将载药DXd与曲妥珠单抗偶联的同时，最大限度保留了曲妥珠单抗的HER2结合力及ADCC效应[9]。

其次，在连接子和偶联技术方面，德曲妥珠单抗采用链间半胱氨酸偶联，并通过优化四肽连接子技术，有效降低整体ADC药物的疏水性，实现药物抗体比（DAR）达到理论高值8。不同于当前市面上的ADC药物多为DAR值不同的混合物，德曲妥珠单抗的DAR具有高度均一性，既减少了DAR低的ADC分子对靶点的无效占据，又保证了药物在体内分布、代谢等药理学特性的稳定[9,10]。不仅如此，德曲妥珠单抗的连接子在血液循环中高度稳定，仅在溶酶体内被特异性识别并切割，能避免载药提前脱落造成毒性，21天在血浆中的脱落率仅有2.1%，使其安全性得到有效保证[9]。

图6. T-DXd均一性较好[11,12,13]

此外，德曲妥珠单抗采用强效拓扑异构酶I抑制剂--DXd作为载药，与NSCLC治疗中常用化疗药物作用机制不同，能有效避免微管蛋白抑制剂继发性耐药。其活性是SN38（伊立替康活性代谢产物）的约10倍。并且游离状态下系统半衰期短，仅为1.37h，能有效降低非靶点毒性[10]。此外，DXd具有较强的细胞膜渗透性，能够穿过细胞膜进入旁临肿瘤细胞，发挥强效旁观者效应[9]。

图7. 徳曲妥珠单抗的结构特征

总之，得益于结构设计和作用机制上的独特属性，铸就了德曲妥珠单抗在HER2突变NSCLC治疗领域的优异表现。

随着HER2突变NSCLC治疗领域取得了一系列突破性成果，未来以德曲妥珠单抗为代表的抗HER2治疗药物也会越来越多的应用于临床实践，这也对于规范化HER2检测提出了要求，据此，能否谈谈你的相关看法？

目前，肺癌HER2检测的重要性日益凸显，诸如NCCN、ASCO、ESMO、CSCO、《非小细胞肺癌HER2变异临床诊疗实践专家共识》等国内外权威指南均建议进行HER2突变NSCLC的检测[14-18]。

其中《非小细胞肺癌HER2变异临床诊疗实践专家共识》强烈推荐III、IV期肺腺癌或肺鳞癌患者，无论无或有轻微吸烟史，特别是女性患者推荐进行HER2突变检测。并且，在检测时机上，该共识强烈建议HER2突变应与EGFR、ALK、ROS1、RET、NTRK等驱动基因同时检测[15]。

总之，精准识别HER2突变NSCLC至关重要，这是确保患者能从抗HER2靶向治疗中获益的关键前提。我们期待未来HER2检测能够日益规范化，普及化，结合以德曲妥珠单抗为代表的临床治疗新技术，共同为肺癌的精准诊疗奠定坚实基础，从而为HER2突变NSCLC诊疗书写新的篇章。

上述研究仅仅拉开了德曲妥珠单抗在NSCLC治疗领域探索的序幕，德曲妥珠单抗在NSCLC治疗领域还有广泛布局，能否分享相关进展及其研究意义？

T-DXd在HER2突变、HER2过表达、HER2扩增NSCLC治疗领域都进行了广泛布局。在HER2突变人群中，德曲妥珠单抗持续布局了III期DESTINY-Lung04研究，即德曲妥珠单抗单药对比铂类+培美曲塞+帕博利珠单抗一线治疗携带HER2外显子19或20突变的局部晚期或晚期NSCLC患者的疗效和安全性，研究成果有望丰富HER2突变NSCLC患者的一线治疗选择。此外，I期的DS8201-A-U106研究在HER2突变和HER2表达晚期NSCLC队列中评估德曲妥珠单抗联合帕博利珠单抗的疗效和安全性，联合方案的探索将为晚期NSCLC克服ADC耐药以及提高疗效提供新的治疗思路。

在HER2过表达人群中，II期DESTINY-Lung01研究过表达队列全文发表于《Lancet Oncology》，结果显示，49例患者入组队列1，经ICR评估确认的ORR为26.5%（13例均为PR）；41例患者入组队列1A，经ICR评估确认的ORR为34.1%（2例CR和12例PR）[19]。研究结果验证了德曲妥珠单抗在HER2过表达晚期NSCLC中的治疗活性，支持其在该领域的进一步探索。DESTINY-PanTumor02是德曲妥珠单抗应用于经治HER2表达泛瘤种（包含NSCLC）的II期临床试验[20]，基于该研究成果，2024年4月5日，FDA加速批准德曲妥珠单抗用于已接受过系统性治疗以及没有更多治疗手段的不可切除或转移性HER2阳性（IHC 3+）实体瘤，这是HER2过表达实体瘤领域的巨大突破，也有望为HER2过表达NSCLC患者带来全新的治疗选择。

在HER2扩增方面，HERALD/EPOC1806是一项开放标签、多中心、研究者发起的II期篮子试验，是日本全国癌症基因组筛查项目的一部分，评估了德曲妥珠单抗治疗经ctDNA检测确定的HER2扩增晚期实体瘤患者的疗效。2023年ASCO大会公布的研究结果显示，德曲妥珠单抗治疗HER2 ctDNA扩增实体瘤的ORR为56.5%，总体DOR为8.8个月，OS获益显著，长达14.6个月[21]。研究结果证实了德曲妥珠单抗对HER2扩增实体瘤同样具有良好的抗肿瘤活性。

总之，针对不同HER2变异形式NSCLC，德曲妥珠单抗均有研究布局，并已显示出良好治疗活性，其治疗前景值得期待。

专家简介

王启鸣教授

郑州大学附属肿瘤医院

河南省肿瘤医院

主任医师/二级教授，医学博士，博士生导师，博士后合作导师

河南省肿瘤医院呼吸内科主任，河南省医学科学院肿瘤研究所常务副所长

美国安德森癌症中心博士后，美国埃默里大学客座教授

美国AACR会员、国际肺癌研究会(IASLC) 会员

国家卫生健康突出贡献中青年专家，国务院特殊津贴专家

国家重点研发计划（科技部、卫健委）评审专家

全国第四届“白求恩式好医生”，“白求恩式好医生”奖章获得者

中原名医，河南省政府特殊津贴专家、河南省优秀省管专家

河南省肺癌诊疗中心主任、河南省肿瘤诊疗质量控制中心肺癌专家委员会主委

河南省医学会肿瘤医学分会候任主任委员

Cancer、 Annals of Oncology等36个SCI期刊审稿人

《中华医学杂志》、《中华肿瘤杂志》、《Chinese Medical Journal Pulmonary and Critical Care Medicine》编委

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参考文献：

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