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肺癌是全球范围内最常见的恶性肿瘤之一，也是最常见的癌症死亡原因。非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌病例的80%-85%[1]，其发病机制和治疗进展备受大家关注。近期，在国际杂志《Frontiers in Immunology》上发表了一篇题为“NSCLC: from tumorigenesis, immune checkpoint misuse to current and future targeted therapy[1]”的综述，总结了目前有关NSCLC肿瘤发生、免疫检查点失调（dysregulation）和治疗等相关内容。本文撷取重要内容整理如下，以飨读者。
NSCLC的肿瘤发生涉及多种机制
基因组改变
肺癌的发生发展是一个异质性和多步骤的过程，涉及多种基因和表观遗传改变，而这些改变对于肿瘤细胞更新和逃避免疫系统监视进而导致肿瘤进展和转移至关重要。
例如，在50%~70%的NSCLC中，通过多种机制包括ALK、EGFR、KRAS、PI3K或AKT的激活突变，PIK3CA扩增，或肿瘤抑制基因PTEN失活，可引起PI3K/AKT/mTOR通路失调[2-5]。NSCLC中常见的致癌驱动基因EGFR突变和过表达，常常导致酪氨酸激酶的持续激活，进而可引起PI3K/AKT/mTOR、RAS/RAF/MEK/ERK和JAK/STAT信号通路失调。
肿瘤免疫逃逸
肿瘤抗原特异性和先天免疫协同作用对肿瘤细胞的识别，可使肿瘤细胞完全或部分清除，一些肿瘤细胞进入休眠状态。肿瘤休眠被描述为平衡阶段，在此阶段，肿瘤细胞的生长受到T细胞、IL-12和IFN-γ活性的抑制，即表明适应性免疫起着主导作用。然而，持续的免疫压力，尤其是基因不稳定的肿瘤细胞的免疫压力，则可能导致不再受免疫系统控制的肿瘤细胞出现，进而导致肿瘤逃逸和临床疾病。
图1. 癌症免疫编辑概念。
癌症发展的三个步骤：
第一阶段为“清除”，即控制与先天性和肿瘤特异性免疫反应激活相关肿瘤细胞增殖，让免疫系统清除癌细胞；
第二阶段为“平衡”，即肿瘤细胞变体可能不会被完全清除，但抗原特异性免疫机制有效地抑制了癌细胞生长；
第三阶段为“逃逸”，即高度遗传不稳定性导致出现增殖的肿瘤细胞，这些细胞不易被免疫系统识别，对免疫介导的细胞清除机制没有反应，或建立了免疫抑制性肿瘤微环境。
肿瘤触发免疫细胞抑制
肺是强大的免疫器官，含有巨噬细胞、DC细胞、NK细胞和适应性免疫细胞（T细胞和B细胞）。因此，NSCLC中的免疫检查点是防止肿瘤进展的重要防御机制。
免疫抑制途径、免疫检查点分子有助于调节正常的免疫反应和维持免疫耐受。不过，一些肿瘤细胞表现出“滥用（misuse）”免疫检查点途径的能力，通过肿瘤细胞表面表达的免疫检查点配体[包括程序性细胞死亡配体1（PD-L1）、程序性细胞死亡配体2（PD-L2）、B7-1、B7-2、肝和淋巴结淋巴结窦状内皮细胞 C 型凝集素（LSECtin/CLEC4G）、纤维蛋白原样蛋白1（FGL1）、半乳糖凝集素-3、HMGB1、PtdSer、Cecam2、半乳糖凝集素-9、CD112/CD155和其他一些尚未完全表征的配体]阻断T细胞的活性，从而保护它们自己免受免疫监视。
最具特征和经过临床测试的免疫检查点分子是程序性细胞死亡蛋白1 （PD-1）/PD-L1或PD-L2。PD-1/PD-L1信号通路具有抑制免疫应答的功能，在免疫耐受中具有重要作用。然而，PD-1/PD-L1信号通路功能受损时会导致诱发自身免疫、慢性感染进展和肿瘤的生长。
肿瘤细胞利用PD-L1的表达作为一种“适应性免疫机制”来逃避免疫抗肿瘤反应。在NSCLC，55%的患者PD-L1表达阳性[6]。PD-L1的表达可以根据外源性或内源性刺激分为组成型和诱导型。肿瘤细胞的组成型PD-L1表达由肿瘤抑制基因或致癌信号通路失调所介导，包括PI3K/AKT、MAPK和JAK/STAT3通路等。
另外，参与免疫系统抑制的分子还包括CTLA-4、TIM-3和LAG-3。
免疫检查点抑制剂治疗的现状和未来方向
目前，单克隆抗体是NSCLC免疫治疗的重要工具
目前，有7种单克隆抗体已获批用于NSCLC治疗，包括3个抗PD-1 单抗（帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、Cemiplimab）、2个抗CTLA-4单抗（Tremelimumab、伊匹木单抗）和2个抗PD-L1单抗（阿替利珠单抗、度伐利尤单抗；表1）。
表1. FDA/EMA批准的免疫检查点抗体
未来，联合策略是研究的方向
标准的抗PD-1/PD-L1治疗只能给一部分患者带来持久的获益，因此目前正在开发和探索抗体疗法与其他疗法的联合策略。例如，大家熟悉的PD-1单抗或PD-L1单抗与化疗和放疗联用（KEYNOTE-189、IMpower130研究），而关于PD-1/PD-L1抑制剂与其他治疗联合使用的策略也正在NSCLC患者中开展临床试验，包括：IL-1β单抗Canakinumab与帕博利珠单抗（NCT03968419）联用，免疫调节疫苗IO102-IO103与帕博利珠单抗联用（NCT05077709），纳武利尤单抗、伊匹木单抗与低甲基化药物Guadecitabine联用（NCT04250246）等。
新治疗策略的未来展望
研究人员针对一些新的治疗策略进行了探索和研究，包括双特异性抗体、小分子抗体、抗体偶联药物（ADC）。
举例来说，小分子抗体包括纳米抗体（Nanobodies）、前抗体（Probodies）、亲和体（Affibodys）和设计的锚蛋白重复序列（DARPins），其在保留了抗体识别抗原的能力的同时克服了单克隆抗体的尺寸限制；目前，其中一些小分子抗体已进入了临床试验。ADC可识别特定抗原，然后在肿瘤部位选择性地释放细胞毒性药物或毒素；在NSCLC中，ADC也正在进行临床试验。
未来，希望这些新的治疗策略能取得突破，进而造福NSCLC患者。
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参考文献：
[1]Kafkova LR, Mierzwicka JM, Chakraborty P, et al. NSCLC: from tumorigenesis, immune checkpoint misuse to current and future targeted therapy[J]. Front Immunol. 2024 Feb 7:15:1342086.
[2]Ding L, Getz G, Wheeler DA, et al. Somatic mutations affect key pathways in lung adenocarcinoma[J]. Nature. 2008 Oct 23;455(7216):1069-75.
[3]Papadimitrakopoulou V. Development of PI3K/AKT/mTOR pathway inhibitors
and their application in personalized therapy for non-small-cell lung cancer[J]. J Thorac Oncol. 2012 Aug;7(8):1315-26.
[4]Cooper WA, Lam DC, O'Toole SA, et al. Molecular biology of lung cancer[J]. J Thorac Dis. 2013 Oct;5(Suppl 5):S479-90.
[5]Cully M, You H, Levine AJ, et al. Beyond PTEN mutations: The PI3K pathway as an integrator of multiple inputs during tumorigenesis[J]. Nat Rev Cancer. 2006 Mar;6(3):184-92.
[6]Mansour MSI, Malmros K, Mager U, et al. PD-L1 expression in non-small cell lung cancer specimens: Association with clinicopathological factors and molecular alterations[J]. Int J Mol Sci. 2022 Apr 19;23(9):4517.
审批编号：CN-134044 有效期至：2024-07-21
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