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阿尔茨海默病（AD）是最常见的痴呆类型之一，中国患者约有600多万，到2050年将超过2000万。阿尔茨海默病究竟是怎么发生的？现在并无明确定论，β淀粉样蛋白（Aβ）级联假说和Tau蛋白假说是比较经典的学说。此外，还有学者提出“深层生物学”假说，即控制细胞通路的受体和/或信号网络，特别是突触连接和损伤的过程。既然AD患者存在神经元变性和缺失，那么改善AD神经元功能障碍和病理变性，让原本异常的病理过程回归正常，就可能达到疾病治疗的目的。

近日，来自韦仕敦大学、斯坦福大学和加州大学旧金山分校的研究人员在《自然-医学》（Nature Medicine）发表了一项重磅研究，他们发现一种靶向大脑细胞的p75神经营养蛋白受体（p75NTR）药物LM11A-31，能够增强大脑对AD病理变化的适应性，首次人体试验中，轻度和中度AD患者获得了令人惊喜的结果，6个月时间内就已经观察到相关生物标志物发生了显著变化。

截图来源：Nature Medicine
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截图来源：Nature Medicine

p75NTR是一种神经营养因子受体，其与神经营养因子前体结合，调节多条信号通路，可诱导细胞凋亡，抑制突触功能等，就像一个交通控制器，决定了哪些信号可以“通过”或“不通过”。LM11A-31的作用正是加强细胞存活和生长信号的传递，此前临床前研究已经证实，该药可减轻淀粉样蛋白和病理性Tau诱导的突触丢失。

这项为期26周的多中心、随机、安慰剂对照、双盲、平行组2a试验，纳入了242例轻度和中度AD患者，随机接受200 mg LM11A-31、400 mg LM11A-31和安慰剂治疗，每日两次，口服。研究主要目的是证明LM11A-31的安全性和有效性。

安全性方面，LM11A-31常见的不良事件主要有鼻咽炎、腹泻、头痛、嗜酸性粒细胞增多，多数情况下，不良事件为一过性。由于p75NTR可能对血管系统产生影响，研究人员特别观察了三组患者的血压情况，结果发现各组之间舒张压和收缩压变化幅度无显著临床差异。整体而言，LM11A-31未引起重大安全性问题。

疗效方面，研究人员抽取了患者脑脊液，并观察了AD核心生物标志物的变化情况，发现LM11A-31可延缓或逆转Aβ40和Aβ42的增加，但并未改变Aβ42/Aβ40、总Tau（t-tau）和Thr181（p-tau181）的变化。

  • Aβ40和Aβ42：相比于安慰剂组，LM11A-31组显著延缓了Aβ40和Aβ42的增加，中位年百分比变化分别为-8.96%和-6.89%；

  • 总Tau和Thr181：组间变化无显著差异，安慰剂组与LM11A-31组中位年百分比变化分别为-6.07%和-5.54%；

  • Aβ42/Aβ40：组间变化无显著差异，安慰剂组与LM11A-31组中位年百分比变化为-0.42%。

尽管该研究仅有26周，但还是证实了LM11A-31在多个核心指标上的改变有益于延缓AD的进展。该研究第一作者兼通讯作者，来自韦仕敦大学的Hayley Shanks教授表示：“令人感到兴奋是，LM11A-31可以直接影响神经元的存活，通过促进神经元的完整性及其分支和突触来达到目的。我们在动物模型中发现，LM11A-31可以保护神经元或逆转神经元损害，让神经元几乎恢复到健康状态”。

据相关新闻稿，这是近10年来临床前靶向p75NTR研究的“首个”人体试验，短暂的6个月时间内就已经观察到相关生物标志物发生了显著变化，这无疑是具有前景和临床意义的。若未来相关的试验可再次证实LM11A-31的疗效，将帮助广大AD患者延缓病情进展，改善预后，让我们共同拭目以待。

点击文末“阅读原文/Read more”，即可访问Nature Medicine官网阅读完整论文。

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参考资料

‍[1]Shanks, H.R.C., Chen, K., Reiman, E.M. et al. p75 neurotrophin receptor modulation in mild to moderate Alzheimer disease: a randomized, placebo-controlled phase 2a trial. Nat Med (2024). https://doi.org/10.1038/s41591-024-02977-w

[2]Cynthia Fazio, University of Western Ontario . Results from first human clinical trial offer promising early results for new Alzheimer's treatment. https://medicalxpress.com/news/2024-05-results-human-clinical-trial-early.html

[3]贾建平, 侯婷婷. 阿尔茨海默病发病机制及治疗进展 [J] . 中华医学杂志,2018,98 (29): 2351-2356. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2018.29.016‍

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