*仅供医学专业人士阅读参考

一例晚期肺癌患者反复出现耐药，每一步治疗都走在精准理念的轨道上，存活超57个月。

现今，在非小细胞肺癌（NSCLC）的临床诊疗中，针对驱动基因突变的靶向治疗已经运用得很娴熟，尤其是EGFR-TKI药物已经三代同堂。目前，克服三代EGFR-TKI治疗之后出现的耐药是临床迫切待解决的难题，其耐药机制相较一、二代药更为复杂（50%-70%出现T790M突变），以奥希替尼为例，约一半的耐药机制尚未明确，主要包括EGFR C797S突变、EGFR扩增、MET扩增、组织学类型转化等，其中也包括了罕见的BRAF突变。

对于这部分明确耐药机制的人群，已有部分药物在研发中或处于早期临床试验阶段，但距离正式进入临床使用还有一定的时间。目前，联合使用不同的小分子抑制剂是克服靶向耐药的策略之一[1]。本期“少靶实战荟”将分享一例初诊IVB肺腺癌EGFR ex19del突变的患者，使用靶向治疗不断面对耐药难题，积极改变治疗策略的全程诊疗经过。

该患者从一代EGFR-TKI耐药到三代EGFR-TKI再次失败，历经靶向、化疗、手术、放疗等全方位的“战役”，直到明确了继发性的BRAF V600E突变，患者改用BRAF/MEK/EGFR三靶联合“精准全阻断”的方案，即奥希替尼基础上联合达拉非尼和曲美替尼（简称D+T），再次取得了9个月的无进展生存期（PFS）。患者从开始治疗已经累计生存了超过57个月，这位患者真真切切是靶向药物精准治疗的受惠人群。本病例由四川大学华西医院李艳莹医师提供，同时邀请四川大学华西医院黄媚娟教授进行点评。

病例简介

➤基本情况

基本信息：女，50岁

初诊主诉：气喘气促伴腰痛1月余

现病史：2016年10月，患者出现平卧位呼吸困难伴腰痛，行PET-CT结果示“1.右肺上叶癌可疑侵犯中叶，伴全身多处骨转移（脊柱颈胸腰骶段多个椎体或附件、双侧数支肋骨、骨盆多处、双侧股骨近段），右肺门及同侧纵隔淋巴结病变倾向肿瘤转移 2.右侧胸膜增厚，胸腔中量积液”，患者于2016年11月17日，经皮肺穿刺活检示“查见恶性肿瘤，倾向腺癌；ALK-V（-）、ROS-1（-）、PD-L1（-）”，行EGFR基因检测示“EGFR ex19del”。

个人史：无吸烟史

ECOG评分：1分

临床诊断：右肺上叶腺癌伴右肺门、同侧纵隔淋巴结、全身多处骨转移（cT3N2M1c、IVB期、EGFR ex19del）

治疗经过

图1. 患者全程治疗时间轴

■1.第一阶段：

2016年12月8日-2017年6月30日，患者开始口服厄洛替尼（一代TKI），靶向治疗期间最佳疗效：部分缓解（PR），2017年6月26日，患者复查胸部CT，疗效评价：靶病灶：疾病稳定（SD）、骨病灶：PD，总体疗效评价为疾病进展（PD）。

图2. 一线治疗前后的胸部CT对比图

■2.第二阶段：

2017年7月19日，患者行外周血基因检测，EGFR、ALK、ERBB2、BRAF、MET、RET、ROS1、KRAS，全部结果皆为阴性。患者分别于2017年8月4日、2017年8月31日，行2周期的化疗（AC方案）+贝伐珠单抗治疗，疗效评价为PD。

图3. 二线治疗前后的胸部CT对比图

■3.第三阶段：

  • 2017年9月28日开始给予患者奥希替尼（80mg po qd）治疗。最佳疗效PR。

图4.奥希替尼治疗前后的胸部CT对比图

2018年11月1日，复查CT片提示：肺内病灶较前增大（2.7x2.5cm），全身其余病灶稳定。疗效评价PD。2018年12月12日，患者自行就诊于其他医院，行“右上肺楔形切除+胸膜粘连松解”，术后恢复良好，继续口服奥希替尼。

  • 2019年6月，患者感右侧骶尾部疼痛，逐渐加重。2019年8月28日复查CT示“右侧髋部骨质破坏伴软组织肿块形成，较前为新发，余病灶稳定”。2019年10月，患者开始行右侧髋部放疗25次，疼痛好转，复查CT示“骨盆壁转移灶明显缩小”，继续口服奥希替尼，加用安罗替尼（多靶点TKI，具有抗血管生成作用）治疗。

图5. 放疗前后的CT对比图

  • 2020年9月，患者出现咳嗽、活动后气喘加重。复查CT示“新增主动脉弓旁淋巴结、右侧胸膜结节，右肺门术区软组织密度影较前稍增大”。行右侧胸膜穿刺活检查见腺癌，基因检测结果示“EGFR ex19del（丰度2.51%）、BRAF V600E（丰度1.44%）、PD-L1（22C3）70%”。

图6. 2020年7月、9月纵隔淋巴结进展的CT对比图

■4.第四阶段：

2020年11月6日，患者开始使用三靶联合方案治疗：奥希替尼+达拉非尼（100mg bid）+曲美替尼（2mg qd）。2020年12月，复查示“右肺术区软组织密度影较前减少，纵隔淋巴结明显缩小”，疗效评价：SD/PR，患者后续定期复查，疾病稳定。2021年8月，复查基因检测结果同前，继续三靶联合治疗。患者本阶段治疗至今已取得9个月PFS，后续患者于2021年底失访。

图7. 三靶治疗前后的CT对比图

专家点评

■黄媚娟教授：这个案例完美演绎了靶向治疗能实现个体化的精准治疗模式

EGFR的过表达或异常激活是导致癌症发生的重要因素之一[2]，高达50%的肺腺癌患者可以检测到EGFR基因突变，MAPK信号通路（RAS-RAF-MEK-ERK）是EGFR驱动基因的一个重要的下游通路，BRAF突变可导致MAPK通路下游持续性激活，引起肿瘤细胞分化、增殖、代谢及生长改变。我国所报道的BRAF基因在NSCLC中的突变比率约为0.5%-3%，属于NSCLC的罕见突变靶点，BRAF突变往往与不良预后密切相关[3]，研究发现在三代EGFR-TKI奥希替尼的耐药中有3%-10%会出现BRAF突变，引起MAPK信号通路异常，介导EGFR-TKI的耐药[4-7]。

尽管临床还没有专门靶向EGFR继发BRAF突变的药物上市，但在今年最新发布的《第三代EGFR-TKI耐药后诊疗策略专家共识》[8]中指出了，对于经第三代EGFR-TKI治疗耐药后出现广泛进展的患者，针对不同耐药机制，推荐给予相应的联合治疗。因此明确了继发性的BRAF V600突变的，可以选择使用双靶联合治疗方案，即EGFR-TKI联合针对BRAF V600突变的靶向治疗方案。

对于BRAF V600突变NSCLC患者的治疗，各大临床研究已经证实了化疗和免疫治疗的获益有限[9]，随着靶向治疗方案的获批上市，D+T这个双靶组合也陆续被广大医生和患者群体知悉。现有的病例报道均认为EGFR与BRAF共突变的患者或许能够从以D+T双靶方案为基础的联合治疗方案中获益。达拉非尼是一种治疗BRAF突变的口服小分子抑制剂，通过抑制BRAF激酶活性降低MEK和ERK的磷酸化水平，抑制细胞增殖和促进细胞周期停滞及细胞死亡，而曲美替尼是一种MEK1/2抑制剂，可阻断MEK1/2激酶活性并防止BRAF激酶介导的RAF依赖性MEK磷酸化。多个临床试验已经验证了D+T治疗的优异疗效，与单药疗法相比，D+T这种组合疗法增强了ERK抑制，是克服BRAF突变NSCLC治疗耐药性的有效途径。

一项来自Flatiron数据库的大样本真实世界回顾性分析[10]共纳入了63051例NSCLC患者，其中包括了140例的BRAF V600突变患者，结果发现在接受D+T双靶治疗后，患者总生存期（OS）高达29.3个月，相比免疫检查点抑制剂（ICI）联合含铂双药化疗（OS为17.7个月）、ICI单药治疗（OS为10.9个月）或含铂双药化疗（OS为9.7个月），均显著延长了近1年至1年半的时间，验证了使用D+T双靶治疗BRAF突变NSCLC患者，相较新兴的免疫治疗和传统的化疗，具有更优秀的抗肿瘤效果和更突出的长期生存获益。目前，D+T已在中国获批3个适应证，2个与黑色素瘤相关，还有1个适应症与本案例相关，即“BRAF V600突变转移性NSCLC的治疗”。

本案例中的这位患者，在一开始基因检测发现EGFR ex19del后，使用了一代药厄洛替尼治疗6个月余出现耐药。后二次基因检测（外周血），结果皆为阴性，因此尝试了2周期的化疗+贝伐珠单抗，以疾病持续进展（PD）告终，患者序贯使用了三代药奥希替尼，后变更为奥希替尼联合安罗替尼，这阶段全程都使用了奥希替尼持续近3年的时间，当中疾病两次发生进展，患者分别接受了手术和局部放疗均有好转，直到第三次基因检测，明确了BRAF V600E突变。继而患者改用三靶联合治疗，即奥希替尼联合D+T方案，患者用药后短短一个月余复查，疗效评价就达SD/PR，后续随访9个月也处于疾病稳定状态。

靶向治疗再一次成功延长了这位年轻的晚期患者的生存期，患者从治疗至今已经存活4年9个月，接近了5年时间。从一代药序贯三代药再序贯三靶方案，再次体现了靶向治疗能实现个体化的精准治疗模式，以及D+T方案对于奥希替尼耐药继发的BRAF V600突变，同样也能展现出的卓越疗效。目前随着我们对第三代 EGFR-TKI 耐药生物学机制更深入的认识和理解，以及越来越多的临床研究针对三代TKI耐药后治疗策略进行了探索。为三代 TKI 耐药后提供了更多的治疗方案选择，期待未来有更多关于耐药机制的探索。希望该案例的经验能给临床医者提供很好的参考和指导，进一步解决靶向治疗如何“接力”的难题。

点评专家简介

黄媚娟 教授

  • 肿瘤学教授，博士，博导

  • 华西医院胸部肿瘤科副主任，肿瘤中心肿瘤内科副主任

  • 四川省肿瘤学会副理事长

  • CSCO老年肿瘤防治专委会常务委员

  • 中国医药生物技术协会纳米技术分会常务委员

  • 中国医促会肿瘤免疫治疗学分会常委

  • CSCO 非小细胞肺癌专委会委员

  • 中国抗癌协会国际交流分会委员

  • 北京肿瘤防治研究会药物不良反应专委会常务委员

  • 四川省肿瘤学会肺癌专委会主任委员

  • 四川省国际医学交流促进会MDT专委会副主任委员

  • 四川省预防医学会肿瘤营养与防治专委会副主任委员

  • IASLC（国际肺癌协作组）成员，AACR （美国癌症研究学会）会员，ESMO会员

  • 国家自然基金评审专家，科技部评审专家

  • 负责自然基金项目2项及国家重大项目分课题负责三项

  • 负责并参与国际及国内I-III期临床研究数十项

  • 作为第一及通讯作者发表SCI论文近40篇 包括PNAS、 Adv. Sci、 JTO、 Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys.等，NCCN指南多次引用研究成果。共发表文章110余篇

  • 曾于美国希望之城癌症中心，NCI从事抗肿瘤新药研发及临床评价工作

病例提供专家简介

李艳莹 医师

  • 主治医师，肿瘤学硕士，毕业于四川大学华西临床医学院

  • 四川省国际医学交流促进会肿瘤学多学科治疗（MDT）专业委员会 青年委员

  • 四川省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专委会青年委员会委员

  • 四川省肿瘤学会（SCS）基因与免疫细胞治疗专业委员会委员

  • 中德医学协会循证医学专委会委员

  • 长期从事肿瘤内科临床工作，有丰富的肿瘤诊治经验

  • 擅长肺癌、食道癌及纵隔肿瘤的化疗、靶向治疗、综合治疗和姑息治疗

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参考文献：

[1]周建宇,秦晓红,米立志.第三代EGFR-TKI耐药性机制及联合用药治疗的策略[J/OL].中国生物化学与分子生物学报:1-14[2023-08-26].DOI:10.13865/j.cnki.cjbmb.2023.07.1129.

[2]Normanno N, Bianco C, de Luca A, et al. The role of EGF-related peptides in tumor growth[J]. Front Biosci, 2001, 6: D685-707

[3]Ohashi K, Sequist L V, Arcila M E, et al. Lung cancers with acquired resistance to EGFR inhibitors occasionally harbor BRAF gene mutations but lack mutations in KRAS, NRAS, or MEK1[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2012, 109(31): E2127-2133

[4]Ho，et al.J Thorac Oncol.2017

[5]Del Re，et al.J Mol Sci.2019

[6]Leonetti et al.Br J Cancer.2019;

[7]Guibert，et al. ASCO.2017

[8]李咏生,孙建国,李梦侠.第三代EGFR-TKI耐药后诊疗策略专家共识[J].中华肺部疾病杂志(电子版),2023,16(02):145-155.

[9]中国抗癌协会肺癌专业委员会. 中国晚期非小细胞肺癌BRAF突变诊疗专家共识[J]. 中华肿瘤杂志， 2023， 45（4）:279-290.

[10]Melosky B,et al.2021 ESMO 1260P.

MCC码TML0020410-51297；

素材生效日2024.04.11；素材失效日2025.04.11

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