【CMT&CHTV 文献精粹】
导语：中国科学家在2型糖尿病（T2D）治疗领域取得突破性进展，成功实施世界首例自体再生胰岛移植。该研究由海军军医大学第二附属医院与中国科学院团队联合完成，成果发表在《Cell Discovery》杂志。研究中，通过将患者血液重编程为自体诱导多能干细胞（iPSCs），体外再造胰岛组织，显著改善了患者的血糖控制，减少了胰岛素需求，并提升了HbA1c和空腹C-肽水平。此项技术有望为糖尿病治疗提供新方向。
2型糖尿病（T2D）常伴随着胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能逐渐衰退，导致了胰岛素的生产和分泌不足，这使得治疗的复杂性大幅提升。传统的治疗方法难以根治疾病，胰岛移植的巨大潜力为临床带来了希望。然而，供体器官的严重短缺以及移植后的免疫排斥反应，限制了其在大规模临床应用的可能。
近年来，干细胞技术的发展有望弥补这个局限，其利用人多能干细胞（hPSCs）通过诱导分化，可产生胰岛组织。但是，hPSCs衍生细胞的临床应用因复杂的分化过程和残留未分化细胞形成畸胎瘤的风险而受限，亟需寻找一种既能避免免疫排斥又能高效产生胰岛细胞的干细胞类型。
2024年4月，海军军医大学第二附属医院（上海长征医院）的殷浩教授团队联合中国科学院分子细胞科学卓越创新中心程新教授团队，实现了世界上首个利用干细胞来源的自体再生胰岛移植，治愈胰岛功能严重受损糖尿病的成功案例。该突破性研究成果发布于Nature旗下《Cell Discovery》杂志，题为《Treating a type 2 diabetic patient with impaired pancreatic islet function by personalized endoderm stem cell-derived islet tissue》，详细介绍了这项利用患者的血液PBMC重编程为自体iPSC细胞，最终通过体外再造胰岛组织治愈胰岛功能严重受损的糖尿病的技术。
图1：E胰岛生成和质量控制的主要程序，以及E胰岛移植的安全性/有效性评价的简要方案。
研究方法
本研究是一项前瞻性、单中心、非随机的临床试验，旨在评估自体内胚层干细胞（EnSCs）衍生的胰岛组织（E-islets）在治疗2型糖尿病患者中的安全性和有效性。研究纳入的患者是一名59岁的男性，有25年的T2D病史，已发展成为终末期糖尿病肾病。该患者曾于2017年6月接受肾脏移植，但自2019年11月以来血糖控制不佳。研究中，患者接受了自体E-islets的肝内植入，E-islets的生成和质量控制遵循GMP条件，并通过体外分化从自体EnSCs进行，涉及两个中间阶段。
研究结果
血糖控制的迅速改善
结果显示，在E-islets移植后，患者的血糖控制迅速得到改善。移植后第2周，患者的平均血糖波动（MAGE）从5.50 mmol/L显著下降至3.60 mmol/L，而时间在目标范围内（TITR）的比例从56.7%提升至77.8%。这一显著的血糖控制改善，证实了E-islets在恢复胰岛功能方面的潜力。
图2：术后116周内，Tiik、TiR和hba1c监测结果及胰岛素剂量变化
胰岛素需求的减少与停用
移植术后，患者的胰岛素需求逐步减少，直至第11周末完全停用。这一转变对于依赖外源性胰岛素治疗的T2D患者来说具有重大意义，其表明E-islets能够模拟正常胰岛的功能，并自主调节血糖水平。
血糖波动事件的显著减少
在116周的随访期间，通过24小时实时连续血糖监测系统（CGM）的监测，患者未出现任何严重的血糖波动事件，这与患者之前每日高达0.7次的高血糖（>13.9 mM）事件和0.3次的低血糖（<3.9 mM）事件形成了鲜明对比。这凸显了E-islets植入在减少血糖波动方面的巨大潜力，并可减了因血糖波动引起的并发症风险。
图3：与术前相比，52周和105周时的血糖波动情况
HbA1c和空腹C-肽水平显著改善
数据显示，患者的HbA1c水平从基线时的6.6%下降至第85周的5.5%，以及第113周的4.6%。HbA1c的显著下降反映了患者血糖控制的持续改善，是糖尿病长期管理的关键指标。
而手术后的平均空腹C-肽水平也获得了明显改善，从0.68 nmol/L上升至更高的水平，较手术前增加了3倍。C-肽水平的提升表明患者体内胰岛素的生物合成和分泌功能得到了恢复，是胰岛功能恢复的直接证据。
口服降糖药物的减量与停用
从第44周起，研究人员开始逐步减少患者口服降糖药物的用量，并在第48周和第56周完全停用，并持续监测患者血糖水平，以保证其稳定达标。这一结果进一步证实了E-islets在维持血糖控制方面的效果，减少了患者对药物治疗的依赖。
餐后血糖反应明显改善
研究人员通过混合餐耐量测试（MMTT），证实患者的餐后血糖反应得到了显著改善。其餐后血糖浓度的最大值从基线的21.3 mM降低至第105周的9.1 mM，表明E-islets在调节餐后血糖方面同样有效。
图：MMTT测定的餐后血糖水平的变化情况
总结
研究团队经过十余年的探索，实现了世界首例自体再生胰岛移植治愈糖尿病并获得成功，突破了全球糖尿病治疗领域数十年来悬而未解的瓶颈，是中国医学界的骄傲。值得注意的是，研究团队选用非肿瘤源性的EnSCs作为胰岛细胞前体，这种材料在体内不会引发肿瘤，且适合大规模培养胰岛细胞。而其选择T2D患者作为研究对象，而非T1D患者，是为了避免自身免疫状态对E-islets植入和功能评估的影响，同时也扩展了胰岛移植的适应症范围。
不过，本研究仍有局限性，其无法完全排除手术可能改善残留内源性胰岛细胞功能的可能性。因此，研究团对还在进行样本量的扩大，并对完全失去胰岛β细胞的T1D患者进行额外研究。截至目前，研究团队已成功开展并治愈了多例脆性1型糖尿病患者，这将有助于明确E-islets在达成血糖控制目标中的确切作用。
参考文献：
Wu J, Li T, Guo M, et al. Treating a type 2 diabetic patient with impaired pancreatic islet function by personalized endoderm stem cell-derived islet tissue[J]. Cell Discov. 2024 Apr 30;10(1):45. doi: 10.1038/s41421-024-00662-3. PMID: 38684699; PMCID: PMC11058776.
编辑：连翘
二审：清扬
三审：碧泉
排版：半夏
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