近期，《英克司兰临床应用中国专家建议》在《中华心血管病杂志（网络版）》上发布，就英克司兰的作用机制、适用人群和使用方法、临床疗效、安全性及在特殊人群中的应用、药物相互作用、临床应用建议路径等进行了推荐，旨在为英克司兰的临床规范化应用提供参考，帮助更多患者尽早实现低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）长期稳定达标，降低心血管风险。
图1 英克司兰的临床使用建议途径
降脂治疗概述
以动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）为主的心血管疾病是我国城乡居民首要死亡原因。LDL-C是ASCVD的独立危险因素，有效降低其水平可显著降低ASCVD风险，是ASCVD风险干预的首要靶点。然而，目前降脂治疗率和达标率仍不理想。对长期降脂治疗的重视程度、患者治疗依从性及药物安全性等是影响降脂疗效的关键因素。
目前，他汀类等降脂药物治疗中断现象较为常见，长效降脂药物的依从性或有所提升。
近年来，LDL-C累积暴露及其变异性与心血管风险的相关性也日益受到关注和肯定。越来越多的新证据及发现促使血脂管理理念不断更新，LDL-C管理从“低一些、好一些”升级为还要“早一些、久一些、稳一些、好一些”的达标策略。因此，临床实践中迫切需要长效、便捷且安全的降脂药物，以实现长期平稳的LDLC达标，从而使降脂治疗获益最大化。
siRNA药物，以其独特的机制，能够特异性降解合成蛋白的信使RNA（mRNA），使致病蛋白表达受阻，因此，在各治疗领域中受到广泛关注。其中，英克司兰是目前全球唯一获批上市的siRNA降胆固醇药物，这一创新药物上市，将有助于改善患者的治疗依从性，实现长期平稳的血脂达标。
英克司兰可用于哪些患者？
2023年8月英克司兰在中国获批，其适应证为：作为饮食的辅助疗法，用于成人原发性高胆固醇血症（杂合子型家族性和非家族性）或混合型血脂异常患者的治疗：在接受最大耐受剂量的他汀类药物治疗仍无法达到LDL-C目标的患者中，与他汀类药物，或者与他汀类药物及其他降脂疗法联合用药，或者在他汀类药物不耐受或禁忌使用的患者中，单独用药或与其他降脂疗法联合用药。
英克司兰在2020年和2021年分别获得欧洲药品管理局（EMA）和美国食品药品监督管理局（FDA）的批准，目前其适应证与中国获批的适应证一致。
英克司兰该如何应用？
英克司兰推荐给药剂量为单次皮下注射284mg，首次给药后，在3个月时再次给药，然后每6个月给药1次。用药方法为皮下给药。每支预装式注射器均仅供一次性使用。在腹部进行皮下注射给药；替代注射部位包括上臂或大腿。不应在活动性皮肤疾病或损伤（例如晒伤、皮疹、发炎或皮肤感染）部位注射。
如果发现漏用药物，且此时晚于原计划给药时间在3个月内，则应及时给药，并根据患者的原给药计划继续给药；如果晚于原计划给药时间超过3个月，则应开始新的给药方案，即进行首次给药，在3个月时再次给药，然后每6个月给药1次。漏用药物后的治疗方案的参考依据主要来自群体药效学模型研究，研究结果表明，如用药延迟1~3个月对LDL-C水平影响较小，及时补用，可迅速恢复到最佳治疗水平。
英克司兰的临床疗效和安全性如何？
01
临床疗效
（1）ASCVD
ORION-10和ORION-11 III期研究结果显示，在ASCVD或ASCVD高危患者中，英克司兰应用可显著降低LDL-C风险，在第540天（18个月）时，经时间和安慰剂校正后，英克司兰组的LDL-C较基线显著降低达53.8%。
（2）杂合子家族性高胆固醇血症
ORION-9全球Ⅲ期研究共纳入482例在最大耐受剂量他汀基础上LDL-C水平升高（≥2.6mmol/L）的杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）患者。结果显示，至第540天，经时间和安慰剂校正，英克司兰组LDLC较基线显著降低44.3%。
（3）汇总分析人群
ORION-9、ORION-10和ORION-11汇总分析结果显示，至第540天，经时间和安慰剂校正，英克司兰组LDL-C较基线显著降低50.5%。
（4）中国人群
ORION-18亚洲III期研究，共纳入344例已接受饮食控制和最大耐受剂量他汀类药物治疗（联合或不联合其他降脂治疗）仍伴有LDL-C升高的ASCVD或ASCVD高危患者。结果表明，第330天时，经安慰剂校正，英克司兰组LDL-C较基线显著降低57.2%。
ORION-18研究中国大陆患者的亚组分析结果表明，第330天时，经安慰剂校正，英克司兰组LDL-C较基线显著降低61.2%；总胆固醇、非HDL-C、ApoB和Lp（a）也分别显著降低35.7%、50.9%、43.4%和34.9% 。
02
英克司兰在不同人群中的应用
（1）ASCVD
ORION-10和ORION-11事后汇总分析结果显示，至第540天，经时间和安慰剂校正，英克司兰组近期心梗、远期心梗及既往无心梗史的患者，LDL-C分别较基线显著降低50.0%、52.2%和51.2%。
该事后分析提示，无论对新近或陈旧性心肌梗死或无心梗史的患者，英克司兰可有效持续一致地降低LDL-C水平，同时可有效降低非HDL-C、ApoB和Lp（a）等水平，与整体人群结果一致，且安全耐受性良好。
（2）脑血管疾病患者
ORION-9、ORION-10和ORION-11研究的事后汇总分析结果显示，至第540天，经时间和安慰剂校正，英克司兰组LDL-C显著降低55.2%。
（3）多血管疾病患者
ORION-9、ORION-10和ORION-11研究的事后汇总分析显示，至第540天，经时间和安慰剂校正，英克司兰组在多血管疾病（PVD）人群中和非PVD人群中，LDL-C分别较基线显著降低50.6%和51.2%。
（4）糖尿病和代谢综合征患者
ORION-10和ORION-11研究的事后分析结果表明，至第540天，经时间和安慰剂校正，英克司兰组无论患者血糖状态如何，均可显著有效持续降低LDL-C水平，其中血糖正常患者降低49.1%，糖尿病前期患者降低52.6%，糖尿病患者降低52.3%。
（5）慢性肾病患者
ORION-9、ORION-10和ORION-11研究的事后汇总分析结果表明，至第540天，经时间和安慰剂校正，英克司兰组无慢性肾病（CKD）、轻度及中重度CKD患者LDL-C分别较基线显著降低50.0%、50.8%和52.8%。
03
英克司兰的安全性
英克司兰总体安全性及耐受性良好，关键研究中唯一与治疗相关的不良反应为注射部位不良事件，多为轻、中度，呈一过性。在不同适用人群，中国人群安全性及耐受性良好，与全球三期研究结果一致。
在特殊人群中，该如何应用？
老年患者无需调整剂量；轻度或中度肝功能损害患者（Child-Pugh A/B级）无需调整剂量；轻、中度或重度肾功能损害患者或终末期肾脏疾病患者均无需调整剂量；对于需透析的患者，建议英克司兰给药后至少72 h内不应进行血液透析。
英克司兰会与其他药物发生相互作用吗？
英克司兰经核酸酶代谢为无活性的核苷酸，其并不是细胞色素P450（CYP450）酶底物，也不是CYP450酶或常见药物转运蛋白的抑制剂或诱导剂。因此，预计英克司兰与其他药物不存在具有临床意义的相互作用。基于现有数据，其与他汀类药物、经CYP450酶代谢的降糖、降压及抗血小板等常用联合治疗药物均不存在具有临床意义的相互作用。
另外，英克司兰靶向PCSK9 mRNA，不会影响疫苗，特别是mRNA疫苗的临床作用。
PCSK9抑制剂与英克司兰之间的治疗转换
从PCSK9抑制剂转为英克司兰时，可在抑制剂末次给药后立即给药。
考虑到PCSK9抑制剂的血药浓度半衰期为2周左右，为了维持降低LDL-C作用，建议在PCSK9抑制剂末次给药后2周内尽早进行英克司兰治疗。
英克司兰的临床应用建议路径
依据ASCVD发病风险个体化评估，采取不同强度干预措施是血脂管理的核心策略，《中国血脂管理指南（2023年）》对于不同风险等级人群LDL-C的目标值推荐：低危患者<3.4 mmol/L，中、高危患者<2.6 mmol/L，极高危患者<1.8 mmol/L且较基线降低幅度>50%，超高危患者<1.4 mmol/L 且较基线降低幅度>50%。心血管极高危、超高危患者应达到更严格的LDL-C控制目标要求，即“1.8 mmol/L/50%” 或“1.4 mmol/L/50%”。
英克司兰的临床使用建议途径，如图1所示。
医脉通摘编自：英克司兰临床应用中国专家建议制定组,苏州工业园区东方华夏心血管健康研究院. 英克司兰临床应用中国专家建议.中华心血管病杂志（网络版）2024年第7卷. DOI：10.3760/cma.j.cn116031.2024.1000161
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