近日，礼来在《Nature Medcine》期刊上发表了GLP-1R/GCGR/GIPR激动剂Retatrutide（LY3437943）治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD，旧称非酒精性脂肪性肝病（NASLD））的IIa期研究（NCT04881760）数据。总体而言，Retatrutide在降低MASLD患者的肝脏脂肪含量上有非常不错的效果，最高降幅可达86%。
从2021年5月20日至2022年11月22日，共338例患者入组接受了Retatrutide（1/4/8/12mg，每周1次）或安慰剂治疗。其中98例 （29.1%）患者满足肝脏脂肪含量≥10%（通过磁共振成像质子密度脂肪分数（MRI-PDFF）评估）的标准，被纳入MASLD子研究。子研究的疗效和安全性分析人群包括98例患者，其基线平均肝脏脂肪含量为19.1%。
结果显示，在24周内，大部分患者的肝脏脂肪含量均显著下降。治疗24周后，与安慰剂组相比，Retatrutide所有剂量组患者的相对肝脏脂肪含量降低幅度更大（P<0.001）。
来源：《Nature Medcine》
治疗24周，最低剂量（1mg）组分别有71%、43%和22%患者的肝脏脂肪含量至少下降了30%、50%和70%，最高剂量（12mg）剂量组分别有100%、100%和80%患者的肝脏脂肪含量至少下降了30%、50%和70%。
来源：《Nature Medcine》
治疗48周，最低剂量（1mg）组分别有82%、65%和48%患者的肝脏脂肪含量至少下降了30%、50%和70%，最高剂量（12mg）剂量组分别有100%、100%和93%患者的肝脏脂肪含量至少下降了30%、50%和70%。
来源：《Nature Medcine》
治疗24周，各剂量组肝脏脂肪含量<5%的患者比例分别为27%、52%、79%和86%；治疗48周，1mg、8mg和12mg剂量组这一比例均有所上升，分别为57%、89%和93%，而4mg剂量组这一比例下降至29%。
来源：《Nature Medcine》
除了肝脏脂肪含量显著降低以外，Retatrutide组患者的体重、腰围、腹部内脏脂肪组织（VAT）含量、腹部皮下脂肪组织（ASAT）含量等指标也有所改善。
来源：《Nature Medcine》
MASLD是世界上最常见的慢性肝病之一，其全球患病率已达到38%。MASLD进一步恶化会进展为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH，旧称非酒精性脂肪性肝炎（NASH）），导致患者的肝纤维化程度加重，最终导致肝硬化，甚至可能引发肝癌。
经过长时间的探索，MASH领域已迎来治疗突破，但MASLD领域的积极进展仍不多，相关临床研究数据屈指可数。
在研药物MASLD疗效一览
注：医药魔方整理
GLP-1类药物是近几年来在慢性肝病领域表现非常不错的药物，单靶和双靶药物均已取得积极进展（见：）。此次Retatrutide在针对MASLD的II期研究中取得积极结果也让GLP-1靶点在慢性肝病治疗上的前景更加明朗。
从目前的数据来看，Retatrutide在低剂量下即可达到与其它靶向药物相当的肝脏脂肪含量降低效果，这一点将为其创造竞争优势。期待Retatrutide未来的表现。
参考资料：
Triple hormone receptor agonist retatrutide for metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease: a randomized phase 2a trial.
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