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深入解读T-DXd在HER2突变晚期NSCLC脑转移治疗领域进展，改写治疗格局。
肺癌是全世界发病率最高的恶性肿瘤[1]，同时也是最容易发生脑转移的实体瘤，肺癌脑转移发病率约为15%-20%[2]。一旦脑转移发生，病情会迅速恶化，并且由于血脑屏障（BBB）的限制，全身性治疗药物难以有效抵达颅内，这极大地增加了治疗的难度，并导致肺癌脑转移患者的预后普遍不佳。近年来，随着新型ADC药物的出现，非小细胞肺癌（NSCLC）治疗格局发生了前所未有的变化，对于脑转移患者而言，ADC药物可提供新的治疗思路。基于此，医学界肿瘤频道特邀福建医科大学附属协和医院林小燕教授对相关内容作深入解读，以飨读者。
NSCLC脑转移患者治疗现状，亟需探索新的治疗路线
据研究统计，55%的NSCLC患者在诊断时和疾病进程中会出现脑转移；28.6%的患者在诊断时就发生了脑转移；而基线未发生脑转移的晚期NSCLC患者，在中位随访两年期间，每年脑转移的累积发病率为11%；而在研究结束（中位时间2年）时，NSCLC患者脑转移的发病率和患病率高达55%[3]。NSCLC脑转移患者的整体预后较差，腺癌和非腺癌NSCLC脑转移患者的总体中位总生存期（mOS）仅为15个月和9个月，且分级预后系统（GPA）分值越小，mOS越短[4]。肺癌脑转移会产生高颅压、功能缺损和刺激性症状（如幻视、癫痫等），因病变部位而异，这些症状会导致患者生活质量的下降[5]。
HER2突变NSCLC约占总体NSCLC的2%-4%[6]。HER2突变NSCLC患者在治疗过程中较EGFR突变患者更容易发生脑转移，其中Exon20 YVMA插入突变较非YVMA插入突变患者更容易发生脑转移，初诊时发生率20%，12个月脑转移发生率高达40%[7]。HER2脑转移的中位总生存期明显低于非脑转移患者（1.2年 vs 2.5年）。真实世界中化疗联合免疫、TKI、化疗联合抗血管药物治疗HER2突变NSCLC的疗效并不理想，客观缓解率（ORR）为10%-40%，中位无进展生存期（mPFS）为3-6个月[8-12]，并且有研究显示TKI对HER2突变NSCLC脑转移患者的疗效较差，ORR为25%，PFS为5.5个月[13]。因此临床对于这类患者需要进行针对性的诊断和治疗。
目前针对脑转移患者的治疗手段是基于全身治疗的基础上进行局部治疗，如外科手术、全脑放疗（WBRT）、立体定向放疗（SRT）等。但由于血脑屏障能阻止大部分药物到达脑实质和脑膜间隙，NSCLC脑转移患者的全身治疗仍是难题。大分子化疗药物一般不具备穿透血脑屏障到达颅内病灶的能力，而小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类药物虽透过血脑屏障的能力有所提升，但既往研究表示其在颅内疗效并不理想。因此，对于NSCLC脑转移患者仍旧存在未被满足的临床需求，亟需探索新的治疗方案。
T-DXd打破脑转移患者治疗困境，带来治疗希望
随着技术的发展，T-DXd在HER2突变NSCLC治疗领域取得重大突破，并且也为HER2突变NSCLC脑转移患者带来曙光。2023年ESMO大会上公布DESTINY-Lung01和DESTINY-Lung02研究汇总分析结果[15]。该汇总分析结果纳入DESTINY-Lung01研究截止至2021年12月3日的数据和DESTINY-Lung02研究截止至2022年12月23日的数据，研究将患者分为T-DXd 5.4mg/kg组和6.4 mg/kg组，其中5.4mg/kg组纳入32例脑转移患者和70例无脑转移患者，6.4mg/kg组纳入54例脑转移患者和87例无脑转移患者。
图1. DESTINY-Lung01和02研究汇总分析的研究设计
对于伴或不伴有脑转移的患者，5.4 mg/kg和6.4 mg/kg两个剂量组的全身性确认客观缓解率（cORR）提示其疗效获益均非常良好。其中5.4 mg/kg组中，脑转移患者和无脑转移患者的cORR分别为46.9%和50.0%，DCR分别为90.6%和94.3%，中位PFS分别为7.1个月和18.0个月，中位OS分别为13.6个月和19.5个月。并且T-DXd 6.4mg/kg组的全身治疗获益与5.4 mg/kg组一致。
图2. DL01和02研究汇总分析中两组的疗效及安全性数据
在颅内疗效方面，T-DXd 5.4mg/kg组和6.4mg/kg组数据均提示良好的颅内应答效果，且5.4 mg/kg组似乎更具优势，两组的IC-cORR分别为50%和30%，其中5.4mg/kg组有3例达完全缓解（CR）；IC-DCR分别为92.9%和73.3%，中位IC-DoR分别为9.5个月和4.4个月。
图3. 两组的颅内疗效数据
脑转移亚组疗效数据显示无论脑转移患者是否接受过针对脑转移病灶的治疗，T-DXd均表现出优异的疗效，其中T-DXd 5.4mg/kg组中既往接受过脑转移治疗和未接受过脑转移治疗患者的IC-cORR均为50%，IC-DCR分别为87.5%和100%，IC-DoR分别为7.1个月和9.5个月。亚组分析数据为克服HER2突变脑转移NSCLC治疗难题提供了新的治疗思路。
图4. 既往接受和未接受针对脑转移灶治疗的患者疗效数据
T-DXd凭借独特的药物结构与设计，发挥优异颅内疗效
既往认为由于血脑屏障（BBB）的存在，传统大分子系统治疗药物的通透性较差，无法有效穿透血脑屏障发挥颅内抗肿瘤活性。既往有研究显示，大分子药物可通过已改变的BBB进而渗透至脑转移灶，打破了大分子无法进入BBB和疗效不佳的认知[16]。并且临床前研究表明[17]，T-DXd能有效抑制脑转移PDX小鼠模型的肿瘤生长并延长生存，并在恩美曲妥珠单抗（T-DM1）耐药的PDX脑转移模型中同样发挥抗肿瘤疗效。
ADC药物凭借其独特的药物结构与设计，通过内皮细胞的胞吞作用，能高效地进入中枢神经系统发挥抗肿瘤作用。ADC药物的均一性是影响其向中枢神经系统肿瘤递送载药的一个重要因素。研究表明，高DAR值且均一性好的ADC药物较DAR值低或均一性差的ADC在CNS中的载药递送效率更快和抗肿瘤疗效更好，可能是由于更好的疏水性和更高的分子量，影响其载药递送效率[18]。通过优化结构设计的T-DXd的均一性好，这可能是其有较好颅内疗效的原因之一。
血液-肿瘤屏障中高表达的ATP结合盒（ABC）转运蛋白对细胞毒载药的外排作用是阻碍ADC药物在脑肿瘤中发挥疗效的另一个因素。使用非ABC转运蛋白底物或化学修饰后的载药可降低ABC转运蛋白对其的亲和力，可能会进一步增加细胞毒性药物在CNS中的蓄积，从而提高ADC药物的颅内活性[19]。T-DXd的载药DXd的先导化合物DX-8951f在高表达P-gP的化疗耐药肿瘤中显示出疗效，可有效克服药物外排泵高表达导致的耐药[20]。这可能是T-DXd对脑转移肿瘤具有显著疗效的潜在机制之一。
细胞毒性载药可通过旁观者效应在肿瘤内相邻细胞之间扩散，可能对靶标抗原低表达或不表达的肿瘤细胞产生抗肿瘤作用，ADC药物的旁观者效应可能对其在CNS中的活性具有重要作用[19]。T-DXd具有较好的旁观者效应，这可能是在颅内发挥良好的抗肿瘤活性的原因之一。
总之，T-DXd通过优化的四肽连接子技术，链间半胱氨酸偶联，有效降低药物的疏水性，实现DAR高达8并且均一性良好；T-DXd的载药为DXd，为高活性的拓扑异构酶I抑制剂，具有强大的抗肿瘤活性，并且DXd的先导化合物DX-8951f可有效克服P-gP高表达导致的耐药[20]，且DXd具有较好的透膜性，可发挥强效的旁观者效应。因此，T-DXd可在脑肿瘤中有巨大的治疗潜力，可以发挥良好的抗肿瘤活性。
图5. ADC药物在CNS中的作用机制
图6. ADC药物中枢神经系统递送和活性的影响因素[19]
总 结
传统观念认为，由于BBB的限制多数全身性药物难以在脑部产生疗效，在全身治疗基础上进行针对脑转移的治疗成为处理脑转移病症的常规疗法。DESTINY-Lung01和02汇总研究的脑转移亚组结果已证实，T-DXd在治疗HER2突变NSCLC伴脑转移患者中展现出巨大的潜力，开创了新的治疗格局。期待未来其更多研究数据的公布，进一步提高HER2突变NSCLC脑转移患者的获益，为临床提供更加精准和个性化的治疗策略。
专家简介
林小燕教授
主任医师 博士生导师
福建医科大学附属协和医院肿瘤内科科主任
福建省肿瘤转化医学重点实验室主任
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤舒缓治疗专业委员会副主任委员
中国抗癌协会靶向治疗专业委员会常委
中国抗癌协会大肠癌专业委员会化疗组委员
中国抗癌协会癌症康复与姑息专业委员会委员
中国女医师协会临床肿瘤专业委员会委员
CSCO肿瘤支持与康复治疗委员会常委
CSCO中西医结合专业委员会常委
CSCO大肠癌专业委员会委员
CSCO肝癌专业委员会委员
福建省恶性肿瘤化疗质控委员会副主任
福建省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会主任委员
福建省抗癌协会肿瘤内科专业委员会副主任委员
福建省抗癌协会免疫治疗专业委员会副主任委员
福建省抗癌协会肺癌专业委员会常
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