阿尔兹海默病（AD），想必大家不陌生。美国历任zt中唯一演员出道，被评为影响美国人物之一的罗纳德·里根便是一位AD患者。晚年的里根不仅要承受jb对大脑的慢慢摧毁，为了公众形象还不得不淡出大众视野，直到2004年走向他人生的终点。无论对谁而言，AD似乎永远都是一个无法抗拒的关乎衰老和sw的终极话题。
据不完全统计，我国目前约有1000万AD患者，预计到2050年将超过4000万，AD治疗已迫在眉睫。尽管许多药物在研究中被证明有潜在的AD治疗和缓解效果，但架不住血脑屏障（BBB）这座坚固壁垒，药物治疗之路道阻且长。
最近，由北京大学和辽宁中医药大学联合发表的一项最新研究显示：用薄荷醇修饰的槲皮素脂质体在改善老年小鼠认知功能障碍中能有效冲破血脑屏障“天堑”，效果显著，或让阿尔茨海默病的治疗迎来春天[1]。
这里我们要先介绍一下主力选手槲皮素，一种广泛存在且具有多种药理作用的天然类黄酮。在细胞水平实验中，槲皮素已被证明能通过抑制Aβ蛋白聚集和tau蛋白过度磷酸化、抗氧化和yan症、改善线粒体功能障碍等对阿兹海默症进行全方位狙击[2]。
图注：槲皮素对阿尔兹海默症模型动物的神经保护机制
遗憾的是，由于水溶性差和血脑屏障渗透性低，槲皮素的口服生物利用度大约只有2%。既然有“门禁”，那就请大佬来帮忙！纳米脂质体和薄荷醇应邀助阵。
纳米脂质体是一种由脂质双层构成的球形囊泡，具有亲水性磷酸头部和疏水性脂质尾部，包裹槲皮素后避免了其在体内被快速降解的同时提高了靶向性。而修饰在脂质体表面的薄荷醇，则增强了BBB的通透性。
有了两位大佬的帮助，槲皮素就能顺利通过血脑屏障，在合适的位置发光发热啦。
图注：薄荷醇修饰槲皮素脂质体及其治疗原理图
在选手和构思的确定下，作战体系的构建似乎水到渠成。多能小囊泡（Men-Qu-Lips）应运而生，并迎来它“药”生的首次考验。
脂质体的表征和体外细胞摄取效果
脂质体的各种表征参数能反映它的稳定性、递送效率和药物的释放效果。药物颗粒大小的差异常用多分散指数（PDI）表示，脂质体是否会聚集或融合由zeta电位反映，包封率则体现了脂质体包裹药量占总药物量的比例。
结果显示，构建的多能小囊泡呈椭圆状，粒径约为97 nm，zeta电位接近-2.4 mV，包封率约为92%，药物颗粒均一，包封率效果良好。初步表明经薄荷醇修饰后，槲皮素脂质体实现了成功封装！
图注：不同脂质体的表征参数（上）；Men-Qu-Lips形状、粒径和ζ电位分布（下）
为了进一步评估稳定性，研究者们将不同类型的脂质体在4℃下保存20天。结果显示，多能小囊泡的包封率由92%降至84%，但仍保持在80%以上。粒径和PDI变化也在可接受的范围内，表明20天内其稳定性良好。
图注：Men-Qu-Lips 20天内粒径和PDI统计数据（上）；不同脂质体的包封率和渗漏率（下）
看来作战武器组装很成功，细胞对它的摄取情况又如何呢？实验用荧光强度来反映细胞的摄取量。结果显示，各组制剂的荧光强度随时间和药物浓度的增加而逐渐增加。与未修饰对照组相比，多能小囊泡组荧光强度明显更高，表明细胞摄取情况良好。
图注：不同时间不同浓度细胞摄取结果及其统计分析
穿过血脑屏障的能力和靶向能力
考虑到普通槲皮素可怜兮兮的2%利用度，穿过BBB的能力和靶向功能才是本研究考察槲皮素药效最重要的两个方面。
结果显示，多能小囊泡组在4 h时对血脑屏障中槲皮素的转运率（12%）约为未修饰对照组的2倍，明显提高了血脑屏障中槲皮素的浓度。
图注：不同类型脂质体通过血脑屏障的能力（B：荧光强度统计；C-D：相对荧光强度定量分析）
靶向实验中的荧光指代了不同形式制剂在小鼠体内的传播情况。结果显示，多能小囊泡组相较于未修饰对照组荧光富集程度更高。随着时间推移，荧光区域聚集在大脑部分，24 h时仍清晰可见，表明其脑靶向能力良好。
图注：不同制剂作用下衰老小鼠的体内成像（荧光指代不同形式制剂在小鼠体内传播情况）
综上，构建的多能小囊泡具有良好的稳定性和细胞摄取性，其穿过血脑屏障和脑靶向能力将显著提高槲皮素在大脑中的浓度。
千辛万苦终于把槲皮素送进了衰老小鼠大脑的指定位置，接下来就要看它的了。槲皮素：已经开始搓手，跃跃欲试了！
减少yan症损伤和氧化应激
小胶质细胞和星形胶质细胞是神经yan症发生的两大推手，其标志物Iba-1和GFAP的水平一定程度上反映了大脑yan症水平。结果表明，Men-Qu-Lips治疗后两种标志物的丰度明显下降，促yan因子如细胞介素-1α（IL-1α）等的水平也显著降低。
图注：不同制剂对衰老小鼠神经yan症、氧化应激和β-gal的抑制作用
与yan症水平相似，超氧化物歧化酶（SOD）是生物体重要的抗氧化剂，丙二醛（MDA）是一种氧化产物，两者均能反映机体的氧化应激情况。研究显示，构建的多能小囊泡表现出较高的SOD和较低的MDA水平，具有优越的抗氧化性能。
在上述二者的共同作用下，小鼠大脑中随年龄增长而增加的衰老细胞标志物β-半乳糖苷酶（β-gal）水平亦在多能小囊泡组显著降低，充分证明其潜在的抗衰老作用！
神经保护作用
神经元是大脑的基本单元，通过信息传递维持学习和记忆功能，而尼氏体作为神经元内蛋白质合成的重要部位，反映着神经元的生理状态。神经元的可靠标记物NeuN蛋白则常与神经元的修复或再生过程有关。
研究显示，与老龄模型小鼠相比，槲皮素治疗后神经元和尼氏体数量逐渐增加，排列更加紧凑。NeuN蛋白的表达也显著增加。其中多能小囊泡组显示出更好的脑神经元损伤改善作用。
图注：不同制剂对衰老小鼠神经元损伤的修复作用（A：神经元；B：尼氏体；C：NeuN蛋白）
此外，多能小囊泡的神经保护作用还表现在增加脑源性神经营养因子（BDNF）和突触囊泡蛋白（SYP）两种蛋白质的表达上。研究显示，槲皮素治疗后，大脑皮层、海马DG和CA3区BDNF和SYP的阳性细胞增加，多能小囊泡组增加最明显。
图注：不同制剂对衰老小鼠BDNF和SYP的作用（A、C-E：BDNF变化；B、F-H：SYP变化）
改善认知功能
研究者进行了用于检测认知的行为学测试，用来评估构建的多能小囊泡对小鼠认知的改善能力。
结果显示，与未修饰对照组相比，多能小囊泡组小鼠思路清晰，能在较短时间内顺利找到平台而不迷糊。此外，16 h时开始行动，24 h时该组小鼠能更好地为自己打造出结构完整的小窝。
图注：不同制剂对衰老小鼠行为学测试结果（B-E：MWM实验；F-G：筑巢实验）
上述结果表明，多能小囊泡有很好的改善衰老小鼠学习和记忆的能力。
体内安全性
说了这么多高效结果，多能小囊泡不安全可不行。研究考察了给药后小鼠各器官损伤情况，结果发现各器官并未因多能小囊泡给药出现损伤迹象，表明其具有一定的安全性！
图注：不同制剂对各器官的安全性
本研究构建的多能小囊泡，克服了血脑屏障阻碍，提高了大脑中槲皮素的浓度，改善了小鼠的学习和记忆能力，为槲皮素治疗阿尔茨海默病提供了可能。
目前，脂质体包裹药物的技术已经相对成熟。因其靶向性、稳定性、生物利用度高和缓控释放等优势被广泛应用。美国FDA和欧洲EMA已批准了14种脂质体产品，用于ai症、感染、麻醉、疫苗、肺部jb等领域的治疗[3]。
图注：国外批准的部分脂质体产品
我国市场亦不乏脂质体产品的身影，如一线全身化疗药物盐酸多柔比星脂质体注射液、用于深部真菌感染的两性霉素B脂质体等。2019年我国脂质体注射剂市场销售额达到峰值，尽管近两年受疫情等因素影响有所下降，整体市场规模仍然可观。
值得一提的是，用薄荷醇修饰脂质体的研究目前仍处于攻坚阶段。尽管该技术已显示出优越的治疗潜力，但要实现广泛的临床应用，还需要进一步的研究和开发来克服相关技术和商业化方面的挑战。
本研究构建了一种薄荷醇修饰的槲皮素脂质体药物递送系统，克服了槲皮素水溶性差、体内代谢迅速和血脑屏障渗透性低等问题。从减少yan症和氧化应激、神经保护和改善认知的角度揭示了槲皮素治疗阿尔茨海默病的潜在可能性，是突破也是希望！
窥一斑而知全豹，不仅是阿尔茨海默病，对于神经退行性jb，能靶向治疗的药物并不少，但顺利进入血脑屏障进行干预比较难。目前针对克服血脑屏障治疗脑部jb的措施还包括干细胞疗法[4]、外泌体疗法和嗜神经性病毒疗法[5]等。
总之，科研是探索真理的长征，每一步都充满挑战，每一步也都充满希望。我们期待随着技术的进步，诸如血脑屏障等挑战都将一一被攻克，更多有效的疗法能被应用到实际的jb治疗中，为更多患者迎来希望的春天。
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