“道德三皇五帝，功名夏后商周。英雄五伯闹春秋，秦汉兴亡过手。青史几行名姓，北邙无数荒丘。前人田地后人收，说甚龙争虎斗。”

话说自古以来，有“云龙兄”的地方必有“云飞兄”！靶向HER2的ADC产品率先吹响了ADC领域“军阀混战”的号角，而靶向Trop-2的产品第一个站起来掀桌子表示不服，“无论谁要卷ADC，我Trop2一定要帮帮场子！！！”

Trop2全称Trophoblast细胞表面抗原-2（TROP2）是一种I型细胞表面糖蛋白，最初在人类滋养层细胞中鉴定出，也被称为膜成分染色体1表面标记1（M1S1），细胞质天冬氨酸氨基转移酶等。(具体请见我们之前的文章)

人滋养层细胞表面糖蛋白抗原（Trop-2），又名肿瘤相关钙信号转导子2（TACSTD2），上皮糖蛋白1（EGP-1），胃肠道抗原733-1（GA733-1）或者膜表面标志物1（M1S1），是TACSTD2基因的蛋白质产物，是在人类癌症中高度表达的I型细胞表面糖蛋白。它最初被鉴定为人类胃肠道肿瘤上存在的抗原，另一个家族成员是GA733-2，也称为EpCAM、Trop-1或者是KSA。

Uncle in town，公众号：胖猫的生命医学札记

1、Dato-DXd

2023年7月3日，阿斯利康/第一三共公布了Trop2 ADC新药Datopotamab deruxtecan （Dato-DXd，DS-1062）治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的III期临床中期结果。结果显示，与多西紫杉醇相比，Dato-DXd在双重终点都表现出统计学的显著改善。

Dato-DXd采用第一三共专有的DXd ADC技术设计，由人源化抗TROP2 IgG1单克隆抗体与拓扑异构酶 I 抑制剂有效载荷exatecan 衍生物（DX-8951 衍生物，DXd）通过基于四肽的可切割linker连接。

图注：Dato-DXd的结构，来源：第一三共

此外，Dato-DXd在NSCLC领域与免疫检查点抑制剂的联合治疗也在探索中。在ASCO 2023上公布的Ib期临床TROPION-Lung02研究的最新结果进一步证明了Dato-DXd+帕博利珠单抗，联合或不联合铂类化疗治疗原发性或接受治疗的晚期NSCLC患者的显著疗效和良好的安全性。

结果显示，初治队列中，双联队列ORR为50%，确认部分缓解（PR）15例，未确诊PR 2例；三联队列的ORR为57%，确诊完全缓解（CR）1例，确诊PR 29例。此外，双联组和三联组的DCR均为91%6，两组均未达到中位DoR。

Dato-DXd目前正处于TROPION系列的全球临床试验中，旨在评估其在多种实体瘤中的疗效和安全性，包括NSCLC、三阴性乳腺癌和HR阳性/HER2低表达或阴性乳腺癌。此外，该产品和在多个联合治疗的临床评估中。

2、Trodelvy (Sacituzumab govitecan)

Trodelvy是一种靶向Trop-2 的新型ADC，由人源化单克隆抗体 hRS7IgG1κ （sacituzumab）通过可水解Linker（CL2A） 与伊立替康的活性代谢产物 SN-38 偶联，药物抗体比 （DAR） 为 7.6：1。

Trodelvy最初由Immunomedics开发，2020年9月，吉利德以210亿美元收购了Immunomedics，从而获得该药所有权。

2020年4月22日，FDA 批准 Trodelvy 用于治疗既往接受过至少两种转移性疾病治疗的转移性三阴性乳腺癌（TNBC） 成年患者，使其成为第一个获得 FDA批准的抗Trop-2 ADC。 2021年4月，FDA批准其用于三阴性乳腺癌（TNBC）的二线治疗，并加速批准用于晚期尿路上皮癌（UC）的二线治疗。2023年2月3日。FDA批准其用于治疗不可切除的局部晚期或转移性 HR+/HER2- 乳腺癌成年患者，这些患者在转移性环境中接受了基于内分泌的治疗和至少两种额外的全身治疗。

2023年3月5日，Trodelvy在转移性三阴性乳腺癌（TNBC）患者中的真实世界公布。这项回顾性研究囊括了2021年1月至2022年12月底接受治疗的患者，结果表明Trodelvy在大量预处理的转移性三阴性乳腺癌人群中产生了显着且有意义的疾病反应和耐受性。

自推出以来，Trodelvy第一年的销售额为3.8亿美元，2022年为6.8亿美元。据美国证券公司Cowen称，Trodelvy收入峰值有望达40亿美元。

3、SKB-264

SKB264是科伦开发的靶向Trop2的ADC，由靶向Trop2的人源化单克隆抗体和与酶切Linker相连的新型拓扑异构酶I抑制剂组成。SKB264已被CDE授予突破性疗法认定，用于治疗局部晚期或转移性三阴性乳腺癌和局部晚期或转移性EGFR突变的非小细胞肺癌。

在2023年ASCO年会上，公布了SKB264的一项针对复发或难治性局部晚期/转移性NSCLC和其他肿瘤类型的患者的 I/II 期多中心剂量递增/扩展研究（NCT04152499）。

在39例可评估的患者中，ORR为44%（17/39），中位DoR为9.3个月，6个月DoR率为77%。对于EGFR野生型亚组（既往中位二线治疗，包括抗PD-1/L1），ORR为26%（5/19），DCR为89%（17/19），中位PFS为5.3个月，9个月OS率为80.4%。对于耐TKI的EGFR突变NSCLC亚组（50%也至少接受过一次化疗失败），ORR为60%（12/20），DCR100%（20/20），中位PFS为11.1个月，9个月PFS率为66.7%。

4、BIO-106

BiOneCure Therapeutics利用其专有TAMTM有效载荷技术开发了BIO-106，以实现均匀的高载药量，使BIO-106具有更好治疗窗口和安全性。BiOneCure拥有BIO-106所有国际专有知识产权，包括Trop2抗体和毒素。

2022 年 4 月，FDA批准了BIO-106的IND，StarBridge-1是一项 I/II 期、多中心、开放的研究，旨在评估BIO-106单药及与帕博利珠单抗联合治疗晚期癌症患者的安全性、药代动力学和初步抗肿瘤活性。

5、DB-1305

DB-1305由DualityBio开发，于2022年6月进入临床I/II期研究（NCT05438329）。 DB-1305 通过酶切的四肽linker将抗Trop-2 抗体与新型拓扑异构酶 I 抑制剂P1021偶联。体外试验表明，DB-1305 选择性地与 Trop-2阳性细胞结合并被内吞到溶酶体中，表现出浓度依赖性细胞毒性。

在体内，它耐受性良好，最高非严重毒性剂量（HNSTD）为80 mg/kg，明显高于Dato-DXd的HNSTD30 mg/kg。

6、ESG401

ESG401是 诗健生物 与Levena Biopharma共同研发的创新型ADC，由人源化抗Trop2 IgG1单克隆抗体通过专有的稳定可切割linker与拓扑异构酶I抑制剂SN-38偶联，于2021年7月21日在中国获批临床。

在ASCO 2023 上，诗健报告了 ESG-401 首次人体研究的初步研究数据。数据显示，在33名具有可评估疗效的受试者中，12名受试者达到PR，9名受试者达到SD（包括4名受试者达到持续≥24周的SD），DCR为63.6%。此外，最高剂量组的ORR为66.7%，DCR为83.3%;有效剂量TNBC患者的ORR为36.3%，DCR为63.6%;有效剂量HR+/HER2-BC患者的ORR为61.5%，DCR为76.9%。

研究药物相关不良事件 （TRAE） 的发生率为 94.3% （33/35），3 级及以上TRAE的发生率为34.3% （12/35）。初步研究结果表明，ESG401具有出色的安全性、良好的不良反应特征，并且受试者可以长期治疗。

7、BAT8008

BAT8008是由Bio-Thera开发靶向Trop2的ADC，由一种重组人源化抗Trop2抗体通过内部开发的可剪切接头与有毒的小分子拓扑异构酶I抑制剂连接。BAT8008具有很强的抗肿瘤活性和旁观者效应，可以克服肿瘤组织的异质性。同时，BAT8008具有良好的稳定性和安全性，血浆中毒素小分子释放量极低，降低脱靶毒性风险。

在 Trop-2 阳性 MDA-MB-468 和 MX-1 异种移植小鼠模型中，单剂量 1 和 2.5 mg/kg BAT8008分别抑制肿瘤生长 73% 和 81%。在胰腺BxPC-3异种移植小鼠模型中，BAT8008也显示出比使用Daiichi的ADC技术或Trodelvy的改良ADC更好的肿瘤抑制活性。

8、结论

Trop2蛋白在胰腺癌、乳腺癌、结肠癌、膀胱癌、口腔鳞状细胞癌和卵巢癌等多种肿瘤中高度表达，与肿瘤患者生存期缩短、预后不良密切相关。 因此，开发靶向Trop2的抗肿瘤药物具有重要意义，成为ADCs开发的热门靶点。

近期，Trop2 ADC取得了几项重大进展，包括Trodelvy获批用于治疗三阴性乳腺癌（TNBC）和晚期尿路上皮癌（UC），其他几家制药公司也纷纷涌入，大量管线进入了临床和临床前阶段。

相信在不久的将来，将有更多靶向Trop2药物获批上市，卷起来！