导读
2019年7月7日，北京。
肝病专家、北京友谊医院副院长尤红要参加一场临床研究会议。
“我今天上午要开的这个会，对中国的医药事业和全球的肝病患者来说都不寻常，”那天早上临出门时，她对爱人说，“我现在的心情，就像阿姆斯特朗即将跨出舱门、登上月球。”
让她如此激动的，是前不久获批上市的首款丁肝单克隆抗体新药——立贝韦塔单抗注射液，也是全球病毒性肝炎领域第一个获批的单抗药物。
这款药物的诞生，源自14年前的一项基础科学发现——2012年，北京生命科学研究所（以下简称“北生所”）的李文辉、隋建华夫妇历经5年多探索，终于找到了乙肝/丁肝病毒的共同受体NTCP。此后，他们又经过10余年攻关，开发出治疗丁肝的立贝韦塔。
从设计抗体分子到临床研究方案，从一期临床研究到跨越资本寒冬，这条创新药之路走了十余年。
北生所所长、百济神州联合创始人王晓东认为，立贝韦塔是一款像青蒿素一样的原创新药。
“不同于快跟式创新药，立贝韦塔的机制、靶点、分子、适应症都是新的，充满了未知，可以说每一步都是坎儿。”回顾立贝韦塔的研发历程，李文辉和隋建华如是说。
撰文｜赵永新
2026年1月18日，李文辉、隋建华接受采访后在北生所一楼大厅合影
01 分子设计：一点一点打磨
时针拨回到2012年1月，抗体工程专家隋建华结束12年的海外研究生涯，回国加盟北生所，出任新成立的生物制品研究中心主任。
回国之前，她就多次与爱人李文辉深入研讨如何寻找乙肝/丁肝病毒的受体。
所谓“受体”（Receptor），就是病毒感染宿主细胞所要结合的细胞表面分子。和其他病毒一样，乙肝病毒（HBV）及“寄居”在其包膜蛋白内的卫星病毒——丁肝病毒（HDV），必须首先与细胞表面的受体结合，才能进入细胞内部。只有找到这个关键而又神秘的受体分子，才能深入研究HBV/HDV的感染机制、开发新药。为此，2012年之前，全世界的科学家已经前仆后继、苦苦找寻了40多年。
经过5年多的艰辛探索，2012年11月13日，他们发表的论文宣布：钠-牛磺胆酸共转运蛋白（英文简称“NTCP”），就是HBV/HDV感染细胞的关键受体。
病毒性肝炎是危害人类健康的重大疾病。世卫组织2024发布的报告显示，全球有慢性HBV感染者2.54亿左右，其中约5%的患者合并感染HDV；我国的HBV感染者，超过7500万。
找到NTCP后，李文辉与隋建华各展所长、紧密协作，着手研发治疗能有效阻断HBV/HDV感染的抗体药物。
就像培育作物新品种需要种源基因库，开发抗体药要有海量基因组成的抗体文库。隋建华带着祁永和等几个学生，先花了半年时间构建高容量抗体文库、搭建实验系统。随后，她开始设计筛选抗体分子。
在几万倍的电子显微镜下，负责HBV/HDV感染的病毒蛋白看上去像一个大脑袋、短柄儿的毒蘑菇。毒蘑菇的顶端，是由119个氨基酸构成的“前S1蛋白区域”（PreS1）。如果把细胞表面的NTCP比作锁眼儿，PreS1就是插到锁眼儿里的钥匙孔。
隋建华设计的抗体分子以PreS1为靶点，与其关键位点精准嵌合，进而把PreS1牢牢包裹住、阻断HBV/HDV与NTCP的结合。
与其他药物分子相比，抗病毒药物分子的设计尤其困难：除了要综合考量分子的活性、安全性和成药性，还必须考虑病毒的一大特性——变异。病毒每天都在发生不同程度的变异，如果抗体分子设计得不够好，就很容易发生病毒逃逸，导致药物脱靶、失效。
抗体分子的高活性和成药性如何平衡？和哪些位点结合才能确保病毒难以逃逸？办公室里、吃饭桌上、上下班途中……为设计出理想的抗体分子，隋建华和李文辉反复讨论，经常争得不可开交。
基于NTCP的病毒细胞培养和体内感染体系，为抗体的中和活性及功能分析提供了核心手段。经过几个月的逐级筛选，他们从上百亿个基因中，筛选出比较满意的抗体分子。此后，隋建华又反复试验、解析结构、不断调整，到2014年底才把这个代号为HH-003的分子优化好。
HH-003结构示意图，其中蓝色部分为立HH-003（前体）结构，白色部分为PreS1 (局部）。
“李老师和隋老师都是出了名的‘细节控’。”从2008年起就跟他俩学习、工作的祁永和博士告诉记者，“开始我们对此很不理解，觉得‘差不多’就行了，何必抠得那么细？”
“抗体分子是药物最原始的‘种子’，真的是‘失之毫厘差以千里’。”隋建华说，“因此，必须要一点一点打磨，尽量做到极致。”
“药物分子的好坏，到最后其实就是关键位置的个把原子的差别。”李文辉说，“开发新药之初，有很多东西是未知的，开发周期又很长，基于有限的知识给出一个判断，一定要考虑周全。”
为推进药物后续研发，在北京市科委和北生所支持下，李文辉、隋建华和所里的两位同事于2015年1月创办华辉安健(北京)生物科技有限公司（以下简称“华辉安健”），开始推进申报临床试验前的正式研究。
他们先与提供新药研发服务的头部企业药明康德合作，构建可以规模化生产抗体的细胞库；之后，委托专注于新药安全评价的昭衍新药，利用灵长类动物“食蟹猴”开展毒理学实验，验证了HH-003的安全性。
到2017年底，经过近5年的临床前研究，HH-003终于可以进入下一个阶段——临床试验研究（以下简称“临床试验”或“临床研究”）。
02 I期临床研究：慎之又慎
临床研究一般分三期：I期验证药物的安全性和初步活性，II期小规模验证新药的疗效、确定适应症，III期大规模验证药物的疗效和安全性。
做临床研究，首先要设计临床方案。与仿制药和快跟式创新药不同，原研药的临床方案没有先例可循。隋建华带着当时负责临床前研究的陈盼博士（现为公司注册和监管科学部负责人），边学边干：大量查阅文献、请教各方专家……北京友谊医院肝病中心主任贾继东、北京协和医院I期临床研究室负责人胡蓓、吉林大学第一医院肝胆胰内科教授牛俊奇、美国密执安大学教授Anna Lok等国内外资深专家，都对HH-003寄予厚望，提供了宝贵的意见、建议。
在李文辉、隋建华看来，尽管HH-003已在动物上证明非常安全，但人和动物毕竟不一样，临床研究必须要慎之又慎，确保受试者的安全。他们和同事字斟句酌、反复修改，设计出I期临床方案。
向国家药监局药物审评中心（以下简称“CDE”）递交临床申请之前，他们先和评审专家们开会沟通，完善方案细节。
2018年6月5日天刚蒙蒙亮，一晚上没合眼的隋建华、陈盼，把连夜打印出来的方案资料一一装订成册，装进3个半人高的行李箱。匆匆吃过早饭，她们带着行李箱，从北五环外的昌平生命科学园赶到位于建国路的CDE。CDE开门后，她们把一摞摞资料从行李箱取出，交给工作人员。
CDE经过认真评审，于同年9月19号发放了临床批件，并提出了具体的指导和修改意见。“同类首创药物的不确定性和挑战性很大，CDE专家们的专业、严谨、高效、担当，令人感动，” 隋建华说。
I期临床又分两个阶段：Ia在健康人身上验证药物的安全性，Ib在患者身上进行。
由于当时北京友谊医院的I期临床病房尚未完成改造，贾继东主任推荐了北京协和医院。该院不仅以严谨著称，而且I期临床研究经验十分丰富。经贾继东引荐，李文辉、隋建华与该院I期临床研究室负责人、我国临床药理学专家胡蓓教授和Ia临床主要研究者（以下简称“PI”）陈锐副教授，多次就受试者的基本身体状况和药物剂量，以及如何应对可能出现的意外等进行深入讨论。
2019年1月3日上午，李文辉、隋建华、陈盼和华辉安健负责临床运营的张茵，早早就赶到北京协和医院。原来，今天是Ia临床研究启动的日子，HH-003要在第一个健康人身上做试验。
“受试者的体征良好！”时近中午，陈锐一脸轻松地从病房走出，对在外边等了一上午的四个人说，“其实你们真不用大老远专门跑过来，我和同事们都在盯着，你们等我电话就行。”
“尽管HH-003在理论上很安全，也在动物上经过了验证，但我们还是心里不踏实，觉得过来守着比较好。”李文辉笑着解释。
Ia临床试验历时6个月，共有44名健康受试者参加，每两周注射一次，剂量从每公斤体重0.5毫克增加到每公斤体重40毫克，未发生1起与HH-003相关的严重不良事件。
下一步就是上病人了。2019年7月7日，李文辉、隋建华又与贾继东、牛俊奇、尤红等10多位肝病专家，在北京举办“HH-003Ib临床研究者会”，讨论相关事宜。
“HH-003Ib临床研究者会”参会者合影，前排左5至左11分别为尤红、贾继东、李文辉、胡蓓、隋建华、牛俊奇、陈锐。
临床方案敲定后，Ib临床研究在吉林大学第一医院和首都医科大学北京友谊医院等全国临床中心陆续展开，共有64名患者参加。
谁也没料到，Ib进行不到半年，就爆发了新冠肺炎疫情。
03 勇挑重担：紧急开发新冠药物
2020年岁末年初，新冠相继在世界多地爆发。1月30日，世卫组织发出最高级别警报：新冠构成“国际关注的突发公共卫生事件”……
新冠病毒对于李文辉和隋建华而言，其实并不陌生。早在2003年SARS疫情爆发后的几个月，在美国哈佛大学医学院做研究的李文辉就在隋建华等支持下，在全球第一个找到了SARS病毒的受体——血管紧张素转化酶2（英文简称ACE2，它也是新冠病毒的受体，后来成为全球科学家开发新冠疫苗和药物的关键分子）。而且，隋建华还在此基础上很快开发出全球首款SARS病毒人源抗体。
面对来势汹汹的新冠疫情，华辉安健面临两难：是置之不理、全力推进HH-003的临床研究，还是自我加压、临时上马新冠药物？
“从公司运营的角度，我不赞成开发新冠药物。”曾在强生、拜耳等跨国药企工作20多年的华辉安健CEO陈彬博士，直言不讳地表示，即便中国的研发效率很高，一个原研药从设计到获批至少也得耗时数年，一个起步不久的初创型公司各方面力量能否胜任、研发出来的药物能否盈利，都是未知数。
这，也是公司内部和一些外部伙伴所担心的。
“我们是做抗病毒药物的，研发新冠药物义不容辞。”在公司内部会上，李文辉、隋建华说服大家，坚持新冠、肝炎药物一并推进。
就这样，在兼顾HH-003临床研究的同时，他们临时调配团队、迅速投入新冠药物的开发。依托在大分子蛋白质药物研究和工艺开发上的积累，经过两个多月日夜奋战，他们设计出安全性好、抗变异、使用方便的新冠候选药物——HH-120。HH-120突破了多个技术屏障，是雾化领域内迄今为止最大的蛋白药物，可冻干、可鼻喷雾，技术堪称世界领先。
组装成HH-120分子的每个“花瓣”，为一个截短的ACE2。华辉安健供图
科技部、北京市拨专款支持，国家药监局开辟审评绿色通道……自2021年11月起，HH-120先后在澳大利亚、南非和国内开展临床研究。相继出炉的临床数据表明，其安全性、抗变异性、治疗效果都相当出色。
北京2022年冬奥会前夕，李文辉接到北京市有关领导的电话：希望华辉安健能生产2000升药物，以备不虞。
生产2000升药物，至少要投入1500万元。当时HH-120的研究开发已花了两亿多元，公司财务已捉襟见肘。
这2000升预备药物，要不要做？
李文辉和隋建华与大家商量后，委托合作厂家如期生产出2000升药物。后来，有关方面经过研判，这批备用药物没有用到冬奥会上。
就在HH-120的注册临床研究接近尾声的时候，国家宣布：全国抗击新冠病毒全面解封。
没白没黑奋战3年、投入3亿多元的HH-120研发，就这样戛然而止。
“我觉得没有遗憾。”对此，隋建华说，“面对重大疫情，这种事总得有人做。同时，华辉安健的综合能力也在这个过程中得到提升。”
04 II期临床研究：挑战重重
在优先开发新冠药物的同时，HH-003的临床研究也在疫情防控的严峻形势中奋力推进——
2022年3月，Ib临床研究结束，各项数据达到预期目标；
同年9月，Ⅱa临床在多所医院陆续启动
2023年1月，牛俊奇教授领衔的丁肝临床研究（代号201）结束，各项数据堪称“漂亮”，9例丁肝受试者的病毒水平在用药后全部深度下降，转氨酶不正常的病人也恢复了正常。
在各种类型的病毒性肝炎中，丁肝合并乙肝的患者病情最为严重，多数病人无药可治。公司决定：把丁肝作为HH-003的首个适应症，尽快启动关键临床研究——新药申请上市的注册临床研究。
2023年4月，经过严格审评，CDE授予HH-003“突破性疗法”认定（BTD）;
同年5月，HH-003的注册临床研究（代号204）在全球8个中心相继启动。
这是全球第一个针对丁肝乃至病毒性肝炎的单克隆抗体药物临床研究，其意义不言而喻。但是，这项研究推进之难，非局外人所能想象。
首先是财务困境。由于应急上马新冠药物研发，公司财务入不敷出。为渡难关，李文辉和隋建华等几位创始人决定：把他们的部分股权折价转让，给公司换取资金；“断臂求生”，缩减研发管线、高管带头降薪、裁减部分员工……
时值创新药融资寒冬，公司财务依然难以为继。艰难时刻，李文辉再次找到北生所所长王晓东商量。王晓东听后二话没说，帮助公司筹集资金，解了燃眉之急。
后来，北京市设立的医药健康基金领投注资2亿元，公司才化险为夷。
HH-003的注册临床研究，也面临重重挑战。
由于缺乏检测，尽管国内丁肝患者的数量不少，但分布的具体地点并不清晰。
所幸，牛俊奇教授之前做过部分地区的丁肝调研，掌握一些情况。吉林农村、新疆和内蒙古的牧区……他东奔西跑、四处寻访受试者，但在国内能找到的确诊丁肝患者数量依然有限，而且不少患者已经进展到肝病末期，不符合临床研究要求。
他们把目光转向国外，先后到乙肝/丁肝集中多发的蒙古国和巴基斯坦实地调研。这两个国家的丁肝患者数量众多，但在当地开展临床研究并不容易：蒙古国的临床研究尚未成体系，难以保证研究质量；巴基斯坦的临床研究条件较好，但当地没有能准确检测受试者血清的病毒实验室……
“那么多丁肝患者无药可治，困难再多也要想办法克服。”隋建华说，“我和李老师一直都在实验室做科研，也深知创办企业开发新药不容易。公司成立之初，我们就抱定‘背水一战’的信念，不管面临多少挑战，也得坚持到底。”
他们迎难而上、见招拆招——
考虑到蒙古国的患者在北京人生地不熟、无法用汉语交流，北京友谊医院的贾继东主任专门让蒙古族医生吴晓宁具体负责相关事宜，她和小伙伴们想尽办法，让这些患者住好、吃好、心情好，确保不影响临床研究；
为让在巴基斯坦开展的临床研究顺利推进，陈彬带着同事多次到伊斯兰堡，坐着防弹车、在持枪保安的护卫下，去与当地的医生当面沟通；为让检测结果及时给到伊斯兰堡的医生手中，祁永和日夜坚守、好话说尽，商请新加坡的实验室尽快检测血清样品……
“我之前在国内、国际药企做过多个药物的临床研究，没有哪一个过程像HH-003这么费劲！”公司临床研究负责人张茵慨叹。
功夫不负有心人。在相关各方的精诚协作、共同努力下，HH-003的注册临床研究进展顺利、捷报频传——
2024年10月，中国、巴基斯坦和蒙古国3国的100多名患者参与的注册临床研究结果表明，该药不仅在病毒学应答和谷丙转氨酶（ALT）复常等方面疗效卓著，而且可明显改善患者肝脏硬度，在伴有肝硬化患者人群中效果尤其突出；
2024年11月，HH-003获得美国FDA“突破性疗法”认定（BTD）；
同年12月，公司向CDE递交新药上市申请，1个月后就被纳入CDE优先审评……
2026年1月23日下午5点多，国家药监局的官网显示：立贝韦塔凭借关键临床研究结果获批上市。
05前无古人，后有追兵
立贝韦塔获批上市后，李文辉和隋建华又率领团队开始了新的科学长征——推进其他管线的研发。
“我们做的事是‘前无古人、后有追兵’，而且这个追兵还不可小视。”隋建华告诉记者，就在去年7月底，全球抗病毒药物龙头企业吉利德科学公司，在网上公布：以PreS1为靶点开发的乙肝/丁肝新药，启动I期临床试验。该公司支持的NTCP小分子药物，也已推进到临床阶段。
路线已通，国际巨头按下了快进键。
对此，隋建华说：“乙肝/丁肝病毒受体发现初期曾被质疑。现在一流的跨国大药企也基于我们的原创发现开发新药，不仅再次佐证了这个发现的正确性，也印证了华辉安健创新线路的前瞻性。”
“对患者来说，开发新药的公司你追我赶是好事，所有的努力都值得称赞。”李文辉表示。
当然，他们也很有底气：立贝韦塔的升级版——治疗乙肝的HH-006，在临床研究中显示出可喜疗效；针对NTCP的小分子抑制剂，即将进入临床研究；治疗肝癌的新药的相关数据，也令人期待……
世卫组织提出：2030年消除病毒性肝炎对公共卫生的重大威胁。上个世纪，在应对疟疾的全球战役中，屠呦呦们贡献了独特的“东方智慧”。如今，在应对病毒性肝炎这一世界公共卫生挑战中，我们有理由相信，中国的新一代科学家们会交出无愧于时代的新答卷。
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