慢性移植物抗宿主病患者期待“逆转”后的生机

“全身铺满硬皮、关节灵活度下降导致无法弯曲、肺部纤维化引起呼吸困难……”这些症状严重影响患者的生活质量甚至危及患者生命。而上述症状都源于同一个疾病——慢性移植物抗宿主病（cGVHD）。

cGVHD是异基因造血干细胞移植2年以上晚期非复发性死亡的首要原因。而超过50%的cGVHD患者在此时已是中度至重度。这也意味着，患者出移植舱后，很可能面临第二次“死亡风险”。

中国医师协会血液科医师分会前任会长、北京陆道培血液病研究院常务副院长刘开彦表示：“cGVHD是血液移植后严重影响患者生活的并发症，易反复发作并持续进展，往往累及多个器官，其核心问题在于炎症，更在于纤维化。某些核心器官，如肺部症状改善是当前cGVHD治疗的难点。因为一旦进展至纤维化阶段，会严重影响呼吸功能，死亡风险更高。因此，治疗目标一方面要有效预防、减少纤维化；另一方面，对于已经进展到纤维化阶段的器官，直接作用于纤维化并逆转纤维化则具有挽救生命的意义。”

近年来，ROCK2抑制剂等二线及以上的创新疗法在cGVHD纤维化问题上取得突破，但目前医保目录内无治疗cGVHD二线及以上的用药。2023年，我国全年异基因造血干细胞移植量突破14900例，数量位居全球第一。这14900名异基因造血干细胞移植的患者中，66%的患者年龄段集中在18~65岁。正值“盛年”的患者丧失劳动力、脱离社会，并且需要家庭成员辞去工作全方位看护，很可能使整个家庭陷入困境。

关注隐藏的“杀手”，核心器官纤维化成为难点

“造血干细胞移植给了我生的希望，但没想到移植后的慢性移植物抗宿主病才是更可怕的隐藏杀手。”陈嫣（化名）说，她在造血干细胞移植后76天就发生了严重的肺部排异。

离不开药物，也离不开人照顾，甚至无法出门，是cGVHD患者不得不面对的问题。严重的时候，陈嫣躺在床上也喘。到最后，只能24小时靠呼吸机生活，彻底失去了生活自理能力。为了照顾陈嫣，家属辞去了工作，陈嫣不仅需要忍受病痛的折磨，还承受着脱离心理、经济、社交等多方面的压力。这样的痛苦体验，方青（化名）也曾经历过。他在血液移植后出现过两次肺部排异，第一次症状较为轻微，但第二次的肺部排异险些夺去他的生命。

约20%的成人患者移植后会发生肺部cGVHD，且肺部cGVHD通常起病隐匿，临床表现包括慢性干咳、劳力性呼吸困难、喘息等，早期可无症状，但出现明显症状时可能已发生广泛的纤维化，肺功能已严重受损，最终可发生呼吸功能衰竭甚至死亡。

糖皮质激素联合或不联合钙调磷酸酶抑制剂（CNI），是目前国内和国际上cGVHD的一线治疗标准方案。但是，接受一线治疗的cGVHD患者中，超过70%的患者可能需要二线及以上治疗。未得到有效治疗的cGVHD患者不仅遭受着疾病造成的身心损伤，更面临着大额的治疗费用，平均年治疗费用超过27万美元。因cGVHD易累及多器官，且在未得到有效控制时易反复，这对公共医疗资源也造成了较大负担。所以，各方都在期待创新治疗方案的出现。

中国医学科学院血液病医院干细胞移植中心主任姜尔烈教授介绍，cGVHD的发生可以分为三个阶段：第一阶段为早期炎症，第二阶段为炎症引发的免疫失调，最终促进第三阶段组织纤维化。炎症可导致和加重纤维化，但已经形成的纤维化很难通过间接干预炎症手段改善，这就是cGVHD器官纤维化处理困难的原因。以肺部纤维化为例，患者可能面临生命之危，需要长期吸氧甚至住院治疗，对于患者以及整体医疗资源都是沉重负担。如果能使用ROCK2抑制剂等创新药物改善，并且创新药物能纳入医保增强可及性，不仅能为更多患者减负，也能降低医疗资源消耗，具有更高的经济价值。

创新疗法“逆转纤维化”填补空白，患者期待纳入医保

在患者未被满足的需求下，cGVHD创新疗法也不断取得进展。cGVHD治疗目标包括建立免疫耐受以维持免疫稳态、预防或减少纤维化，如何逆转纤维化也是关键议题。cGVHD病理过程涉及多个关键信号通路，因此，针对特定靶点的靶向治疗成为cGVHD治疗的重要选择。

随着ROCK2等靶点的发现，cGVHD的治疗从免疫抑制发展到免疫稳态，即免疫系统在有效识别和攻击外来病原体的同时，保持对人体正常细胞的耐受性，避免过度活跃导致自身组织的损伤。同时，ROCK2抑制剂可以直接作用于成纤维细胞的ROCK2靶点，阻断成纤维细胞分化成肌成纤维细胞，并诱导已存在的肌成纤维细胞凋亡。也就是说，ROCK2抑制剂可以实现免疫稳态并逆转纤维化，填补了二线及以上治疗的空白，但患者仍面临一个问题，即目前医保目录内无治疗cGVHD二线及以上的用药。

刘开彦教授表示：“ROCK2抑制剂等创新疗法为cGVHD的治疗提供了新的‘武器’，能够实现免疫稳态并进一步预防或减少纤维化，同时可以直接作用于纤维化阶段，逆转纤维化，直击当下治疗的痛点。创新治疗方式也能进一步减轻病情反复、长病程给患者带来的严重疾病负担与经济负担，未来，期待此类创新治疗方式能更可及、更可负担，让更多cGVHD患者重拾希望。”

目前医保目录内无治疗cGVHD二线及以上的用药，患者仍有较大负担。陈嫣希望可以早日回归正常生活，这样能减轻家人们的负担，他们可以正常学习、工作，也期待创新疗法能够尽快纳入医保，进一步减轻负担。虽然她目前尚未完全摆脱疾病困扰，但在丈夫、父母还有两个女儿的照顾和鼓励下，她非常有信心“闯关成功”。而方青不仅摆脱了疾病桎梏，更积极参与各种病友活动，他希望通过讲述自己的故事和经历，给予其他病友信心。

编辑：连漪

审核：孙梦