题图 | Pixabay
撰文 | 宋文法
代谢功能障碍相关的脂肪性肝病（MASLD），影响着全球四分之一的人口，也是中国发病率最高的慢性肝病类型，目前我国有超过1.5亿患者。目前，还没有药物被批准用于治疗非酒精性脂肪肝病，患者只能通过改变饮食和运动干预。减缓MASLD的进展，尤其是逆转已形成的代谢相关的脂肪性肝炎（MASH），是临床治疗的重点。
近年来，禁食成了科学界的新宠，禁食已被证明可以减肥和延长动物寿命，事实上，越来越多的研究表明，禁食有许多健康益处，改善代谢健康，预防或延缓年龄增长带来的疾病，甚至可以减缓肿瘤的生长。
2024年7月29日，北京大学的研究人员在"Cell Metabolism"期刊上发表了一篇题为" A microbial metabolite inhibits the HIF-2α-ceramide pathway to mediate the beneficial effects of time-restricted feeding on MASH "的研究论文。
研究显示，每天连续禁食14小时，可改善脂肪肝，这种改善与肠道中瘤胃球菌（R.torques）的丰度上升有关。进一步研究发现，通过定植瘤胃球菌或者口服补充它的代谢物2-羟基-4-甲基戊酸（HMP），均可改善肝脏炎症和纤维化。
结果表明，瘤胃球菌和其代谢物HMP，或许可以模拟轻断食改善脂肪肝的益处，为无法坚持轻断食的人提供了一种新策略。
在这项研究中，研究人员进行了一项临床干预研究，招募了19名MASLD患者，进行了一项为期4周的轻断食方案，参与者每天上午7点到下午17点随意进食（进食10小时），从下午17点到上午7点禁食（禁食14小时），并收集了轻断食前后的粪便和血浆样本，还检测了肝功能及血脂异常的指标。
结果发现，4周后，轻断食改善了参与者的肝损指标，降低了血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）水平。
此外，轻断食还降低了参与者的肝脏脂肪变性指数（HSI）、甘油三酯（TG）水平、体重指数（BMI），表明轻断食改善了脂肪肝。
14小轻断食改善肝脏指标
对粪便样本分析发现，轻断食增加了肠道菌群α多样性，且显著增加了R.Torques和C.hathewayi的丰度。在高脂诱导的MASLD小鼠模型中，发现了与人类一致的结果，并且发现肠道菌群在轻断食干预中发挥着重要作用。
接下来，研究人员在小鼠模型中验证了哪种菌群主要介导轻断食诱导的MASLD改善，分析发现，改善脂肪肝指标的是R.Torques。
R.Torques介导了轻断食诱导的MASLD改善
机制分析发现，较高水平的R.Torques，通过产生HMP来抑制肠道低氧诱导因子2α（HIF-2α），从而抑制HIF-2α-神经酰胺通路，改善MASLD。此前，研究人员发现，肠道HIF-2α可以增加神经酰胺的合成，加重MASLD的发展。
研究人员还发现，通过定植瘤胃球菌或者口服补充HMP，均可抑制小鼠模型肠道神经酰胺水平，改善肝脏炎症和纤维化，表明R.torques和HMP给药都是预防和治疗脂肪肝的有效手段。
图形概要
最后，研究人员招募了15名MASLD患者，进行了为期4周的5:2禁食干预，发现4周干预后，参与者肝损伤指标和TG水平明显下降。此外，5:2禁食干预后，R.Torques和HMP水平显著增加，进一步证实了R.torques和HMP可能参与5:2禁食介导的MASLD改善过程。
总之，结果表明，R.Torques及其代谢物HMP可改善MASLD/MASH，这取决于抑制HIF-2α-神经酰胺通路，是轻断食直接影响肝脏脂肪变性的一种新机制。由于大多数人难以坚持轻断食方案，这项研究为人们提供了模拟轻断食方案的新方法。
论文链接：
https://doi.org/10.1016/j.cmet.2024.07.004
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