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全基因组关联荟萃分析发现汉族人群阿尔茨海默病新易感位点
撰文：葛怡君、郁金泰
阿尔茨海默病作为最常见的痴呆类型，当前全球患者数量已逾4000万，我国的患病人数更是高居世界首位。阿尔茨海默病的病因颇为复杂，遗传因素在其发生发展过程中起着至关重要的作用。近年来，诸多与阿尔茨海默病发病风险相关的遗传位点陆续被发现。然而，现有的阿尔茨海默病遗传学研究主要聚焦于欧美高加索人群的晚发型亚型。尽管早发型阿尔茨海默病会给患者和家庭带来更为严重的影响，但相关遗传学研究却相对匮乏。此外，由于欧美人群与中国人群在遗传背景方面存在差异，其分析结论无法直接应用于我国人群。因此，识别出影响中国人阿尔茨海默病风险的遗传位点，对于我国阿尔茨海默病的精准预防、诊断和治疗具有极其重要的意义。
近日，由复旦大学附属华山医院神经内科郁金泰教授团队领衔，联合首都医科大学宣武医院、重庆大坪医院、青岛市市立医院等多家国内知名中心，针对 2,881名汉族阿尔茨海默病患者及3,997名对照个体，开展了两阶段的全基因组关联研究。该研究不仅验证了已知的APOE等风险位点，还首次发现了4个影响中国汉族人群阿尔茨海默病发病风险的新位点，即KIAA2013、EGFR、SLC52A3和TCN2。此项研究在汉族人群阿尔茨海默病遗传研究方面取得了重大突破，有望为国人提供新的阿尔茨海默病防治靶点。
研究团队首先对630名中国汉族早发型阿尔茨海默病患者、656名晚发型阿尔茨海默病患者以及年龄匹配的对照组进行了遗传测序、分型和插补，并实施了严格的质量控制。接着，分别针对早发型和晚发型阿尔茨海默病开展了第一阶段的全基因组关联研究。研究结果显示，早发型和晚发型阿尔茨海默病患者具有共享的遗传结构。然而，共享遗传位点的比例会随着显著性阈值的放宽而逐渐下降。这一发现意味着，在未来，随着样本量的持续扩大，将有机会挖掘出更多与早发型阿尔茨海默病相关的遗传位点。
图1.研究流程图
接下来，研究团队对第一阶段早发型及晚发型阿尔茨海默病的分析结果进行了合并，并分别在独立的中国汉族队列和欧美高加索队列中开展了第二阶段的验证分析。结果显示，在汉族人群中，成功验证的遗传变异体比例为31%，高于高加索人群15%。此后，研究团队进行了两阶段全基因组关联荟萃分析。汉族与高加索人群的跨种族全基因组关联荟萃分析并未发现新的与阿尔茨海默病相关的新位点。然而，在汉族人群的两阶段全基因组关联荟萃分析中，不仅验证了已知的APOE等风险位点，还首次发现了4个与汉族人群阿尔茨海默病发病风险相关的新位点（KIAA2013、EGFR、SLC52A3、TCN2）。进一步的研究表明，与阿尔茨海默病相关的遗传变异体在汉族和高加索人群中的分布频率以及效应值大小存在较大差异。上述研究结果强调了阿尔茨海默病遗传研究中种族因素的重要性。
图2.汉族人群两阶段全基因组关联研究结果
由于与疾病相关的基因是潜在的药物靶点，且研究与疾病相关基因的功能可为阿尔茨海默病的发病机制提供新的见解，研究团队随后开展了基于基因水平的分析，将在汉族人群中发现的与阿尔茨海默病相关的位点映射到83个候选基因上。这些基因在脂类代谢通路中富集，且在病例和对照的神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞中存在差异表达。研究人员还综合了遗传关联、功能映射、差异表达、病理相关性等证据，对这些候选基因进行了优先排序。其中，EGFR、APOC1、TCN2这3个基因被评为功能证据最强的基因。
图3.阿尔茨海默病相关基因的功能研究及优先排序
最后，研究团队重点探究了EGFR、APOC1、TCN2三个基因参与阿尔茨海默病发病的具体机制。这三个基因均在人类多个脑区中存在病例-对照差异表达。EGFR在星形胶质细胞中高表达，主要参与神经炎症，且具有良好的可成药性和安全性，是一个较为理想的药物靶点。APOC1主要与脂类代谢相关。TCN2在我们的分析中具有种族特异性（最显著的突变rs75680863-T在汉族人中常见，而在高加索人中罕见），可能通过调控内皮细胞及血管机制参与阿尔茨海默病的发生发展。
图4.优先基因在阿尔茨海默病患者及对照脑内存在差异表达
郁金泰教授团队领衔的这项大型阿尔茨海默病全基因组关联研究，发现了新的影响汉族人群阿尔茨海默病发病风险的位点，强调了阿尔茨海默病的遗传存在种族差异，并在汉族人群中确定了具有功能意义的基因。
这些发现为我们深入了解阿尔茨海默病的遗传机制提供了新的线索，也为开发适合我国人群的新治疗方法提供了潜在的靶点。
参考文献
1.Yi-Jun Ge，Shi-Dong Chen，Bang-Sheng Wu，et al.Genome-wide meta-analysis identifies ancestry-specific loci for Alzheimer’s disease.Alzheimer's Dementia,18 July 2024.https://doi.org/10.1002/alz.14121
责任编辑：老豆芽
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