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儿童期起病的NMOSD患者更易出现密集发作，治疗时机与方案值得深思。

引言

视神经脊髓炎谱系疾病（Neuromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD）是一种自身免疫介导的中枢神经系统炎症性疾病， 典型临床表现多为长节段、横贯性脊髓炎和严重的视神经炎。90%患者表现为多时相病程，此前有研究显示，NMOSD患者可出现“密集发作期”，即在某次发作后的12个月时间内患者出现频繁发作，复发次数约占整体病程的50%，且每次临床表现类似[1]。

NMOSD反复发作可导致残疾程度不断累积，如未给予干预，极易致残、致死。在NMOSD患者中，儿童/青少年期起病患者约占3%~5%[2]，相比成人患者，儿童患者更易出现视力障碍，约60%的儿童患者以视神经炎（optic neuritis，ON）起病，有研究显示儿童患者在发生视神经炎后平均仅1.3年即可出现严重的视力障碍[3,4]。如儿童/青少年期起病患者碰上“密集发作期”，该如何有效中断患者发作，减少疾病对患者造成的影响？

近期，四川大学华西医院周红雨教授及其团队在《Journal of Neurology》（IF 6.682）上发表了一例罕见的在儿童期以急性脑干综合征起病的AQP4抗体阳性NMOSD患者，经传统免疫抑制剂、B细胞耗竭剂利妥昔单抗治疗均无效并经历“密集发作期”，引入萨特利珠单抗后复发得以控制，并且激素剂量成功减至5mg/d，现将该患者的诊治经过整理如下[5]。

病例介绍

患者女性，15岁时（2014年6月），患者出现头晕，持续1个月，伴有头痛、恶心、呕吐、食欲不振、难治性呃逆，随后出现复视、低通气和意识障碍，最后出现呼吸衰竭，予以气管插管后送入重症监护病房。脑脊液压力（140mmH2O）和常规、生化未见明显异常，脑MRI显示延髓背侧病变，结合症状及影像学结果，患者被诊断为急性脑干综合征，这是NMOSD中相对少见的核心症状之一，以该症状起病的NMOSD患者约占14%，患者起病年龄更年轻[6,7]，因累及脑干重要功能中枢，往往症状严重、病情凶险。本次在治疗上予以静脉注射免疫球蛋白（0.4g/kg/d，体重50kg，连续5天），3周后患者好转出院。本次发作时评估患者扩展残疾功能量表（Expanded Disability Status Scale，EDSS）高达9分。

图1 发病时头部轴位（A图）和矢状位（B图）MRI示延髓背侧病变

2014年10月，患者出现下肢乏力、麻木，伴有步态失衡和尿失禁，进一步检测出脑脊液和血清AQP4抗体阳性，脊髓MRI示胸髓长节段肿胀，以急性脊髓炎（acute myelitis，AM）为突出表现，符合AQP4抗体阳性NMOSD诊断标准。治疗上予以高剂量甲泼尼龙冲击治疗后口服泼尼松，同时加用吗替麦考酚酯（MMF）1500mg/d作为维持治疗方案。此时评估患者EDSS评分为3分。

2016年1月，患者突发视力模糊、视野缺损、眼部疼痛，视觉诱发电位（P100）及脑MRI未见明显异常，视野检测示右眼视野缺失，考虑急性视神经炎（optic neuritis，ON）。治疗上予以静注高剂量甲泼尼龙和免疫球蛋白，随后视力逐渐恢复、眼部疼痛缓解。出院后患者仍口服泼尼松和MMF。

在2016~2019年期间，患者共经历了4次复发，多次出现下肢无力、尿失禁、麻木、疼痛、视力模糊，每次发作时EDSS评分为2~3分，复查脊髓MRI示T2像上胸髓高信号，伴明亮的斑点样病变与微弱强化。

图2 急性发作时脊髓MRI T2示胸髓上纵向广泛病变

2019年4月，该名患者停用MMF，转换至利妥昔单抗（Rituximab，RTX）进行维持治疗，总体使用剂量达到2000mg/年，但在随后的1年时间内，患者仍经历2次以右下肢无力、尿失禁、麻木和严重背痛为特征的复发，脊髓MRI上出现新发病灶。由于利妥昔单抗治疗仍然无效，自2020年3月起，添加MMF（750mg/d 1天2次），在此期间一直合用口服泼尼松（15~30mg/d），但3种药物联用仍未能阻止复发。

2020年6月~2021年11月，患者在此期间再次经历4次密集发作，每次发作急性期均应用大剂量甲泼尼龙冲击和免疫球蛋白治疗。其中2020年6月28日的发作考虑急性脊髓炎（acute myelitis，AM）合并极后区综合征（area postrema syndrome，APS），APS同样是NMOSD中一种较为少见的类型，有研究数据显示在NMOSD的复发过程中孤立性APS发作占9.4％~14.5％，APS联合其他表现（如AM、ON）约占8.9%~18.8%[8]。

2021年11月（患者23岁），为中断密集发作，启动萨特利珠单抗治疗，在第0、2、4周给予负荷剂量（皮下注射120 mg），后每4周重复皮下注射1次，共持续治疗14个月。转换治疗过程中，持续使用MMF 1500mg/d约3个月后于2022年2月停用。

在萨特利珠单抗持续应用的14个月内，患者未再复发或出现不良反应，口服泼尼松从15mg/d减量至5mg/d。

图3 患者疾病复发情况与治疗经过

图注：MMF：吗替麦考酚酯；RTX：利妥昔单抗；Satralizumab：萨特利珠单抗

病例讨论

本病例报道了一例少见的在青少年时期以急性脑干综合征起病，期间合并了视神经炎（optic neuritis，ON）、急性脊髓炎（acute myelitis，AM）和极后区综合征（area postrema syndrome，APS）的NMOSD病例。本例患者15岁首次发病时，由于脑干功能受到明显累及，导致低通气及呼吸衰竭，最终必须接受气管插管维持呼吸功能，病情进展迅速且相当凶险。随后该患者在长达7年的病程中出现11次复发，在2020~2021年期间，患者更是经历“密集发作期”，每次发作均表现为AM。

在治疗方面起初并不顺利。患者发作频繁，每次急性发作时采用静脉甲泼尼龙冲击治疗和/或静脉注射免疫球蛋白后症状虽有所好转，但从EDSS评分来看，每次发作后患者并未能完全恢复。在预防复发方面，由于基因检测表明使用硫唑嘌呤可能有损害肝功能的风险，因此前期治疗方案为MMF联合小剂量口服激素，但疗效不佳，随后转换至利妥昔单抗，仍然未能避免发作，反而进入“密集发作期”。

利妥昔单抗是一种靶向B细胞表面CD20的单克隆抗体，通过耗竭B细胞继而减少致病抗体产生，但NMOSD中产生AQP4抗体的浆细胞表面并不表达CD20，且长寿浆细胞表面也不表达CD19，这导致部分患者应用靶向CD20或CD19的B细胞耗竭剂后治疗无效，或者相当部分患者无法获得长期缓解而反复发作。因此引入了萨特利珠单抗，终于成功中止了“密集发作”，并将激素用量成功减至5mg/d。

萨特利珠单抗是一种人源化IgG2抗IL-6R单克隆抗体，以高亲和力全面结合IL-6膜结合受体与可溶性受体，同时经抗体再循环技术改造后可与治疗靶点多次结合，使药物血浆半衰期显著延长至30d，从而精准、高效、持久地阻断IL-6信号通路，以此全面抑制NMOSD中IL-6介导的T/B细胞活化、浆母细胞/浆细胞的分化及AQP4抗体分泌，并减轻了血脑屏障/血眼屏障受损、星形胶质细胞损伤和小胶质细胞激活、脱髓鞘损伤及脑组织损伤，最终降低疾病复发风险并延缓残疾进展。此外，相比传统IgG1抗体，萨特利珠单抗将抗体骨架更换为IgG2亚型，最大程度上减少了抗体依赖的细胞毒作用、补体激活及吞噬作用等效应器活动，从而减少了脱靶效应及发生细胞因子综合征的风险，使安全性得以提高。

萨特利珠单抗通过两项关键性临床研究（SAkuraStar研究和SAkuraSky研究）已经证实，萨特利珠单抗单药或联合传统免疫抑制剂可显著降低AQP4抗体阳性NMOSD患者的复发率，同时还能显著降低严重复发风险，在随后的开放标签扩展期研究（SAkuraMoon）中，患者接受萨特利珠单抗的中位治疗时间为5.9年，最长达8.9年，这也是迄今为止NMOSD靶向生物制剂领域中随访时间最长的临床试验，其结果显示，应用萨特利珠单抗治疗时，91%的患者（95%CI：83%-95%）无严重复发[定义为从复发前的最后一次评估到复发后的首次评估EDSS评分增加≥2分]，从而降低了患者急性复发时需要进行抢救治疗的可能性[9,10]，在本例患者处于“密集发作期”时果断换用萨特利珠单抗后的14个月内，患者未再复发，并且未出现不良反应，在启动萨特利珠单抗治疗3个月后停用MMF，并成功将泼尼松逐渐减量至5mg/d，降低了药物联用带来的副作用风险。

专家述评

以急性脑干综合征起病的NMOSD患者相对少见，脑干是人体呼吸中枢所在，因此本例患者起病时出现呼吸衰竭，病情十分凶险。 更值得注意的是，儿童期起病的NMOSD更有可能经历“密集发作期”，从而导致不可逆的残疾累积，此时患者仍处于生长发育期，当前及未来生活质量将受到严重影响，因此对这类患者应采取更积极的治疗。

本例患者经口服糖皮质激素、MMF、利妥昔单抗治疗后疗效不佳，并经历“密集发作期”，在接受萨特利珠单抗治疗后“密集发作期”终于中止，降低了残疾累积风险，且治疗期间未发生不良反应，同时停用MMF，使激素剂量减至5mg/d，进一步降低了这类药物带来的副作用风险。这为萨特利珠单抗应用于经历“密集发作期”的NMOSD患者提供了有力证据，也为临床实践带来更多思考：如在临床上遇到此类青少年时期起病的NMOSD患者，如能尽早应用萨特利珠单抗，能否避免密集发作及其导致的残疾累积？未来仍需在更多病例中探讨萨特利珠单抗的最佳启动时间与治疗方案。

专家简介

周红雨教授

  • 四川大学华西医院神经内科，主任医师，教授，博导

  • 中国神经科学学会神经免疫分会，副主任委员

  • 中国医师协会神经内科医师分会神经免疫疾病专业委员会，委员

  • 中国卒中学会免疫分会常务委员及中国免疫学会神经免疫分会，委员

  • 四川省医学会神经病学专业委员会神经免疫学组，组长

  • 中国神经免疫学和神经病学杂志, 编委

  • 第十四批四川省卫生健康委学术技术带头人

  • 参与制定了多发性硬化、视神经脊髓炎谱系疾病、重症肌无力、格林巴利综合征等神经免疫性疾病诊疗的专家共识和临床指南。主持国家自然科学基金、国家重点研发计划、省科技厅重点研发项目等多项课题。以第一作者或通讯作者累计发表论文100余篇，其中SCI论文70余篇，包括《Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm》、《QJM》、

  • 《J Neuroinflammation》、《Neuroimage》等期刊。

参考文献：

[1] Akaishi T, Nakashima I, Takahashi T, et al. Neuromyelitis optica spectrum disorders with unevenly clustered attack occurrence[J]. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm, 2020,7(1).

[2]Tenembaum S, Chitnis T, Nakashima I, et al. Neuromyelitis optica spectrum disorders in children and adolescents[J]. Neurology, 2016,87(9 Suppl 2):S59-S66.

[3] Lock J H, Newman N J, Biousse V, et al. Update on pediatric optic neuritis[J]. Curr Opin Ophthalmol, 2019,30(6):418-425.

[4] Collongues N, Marignier R, Zephir H, et al. Long-term follow-up of neuromyelitis optica with a pediatric onset[J]. Neurology, 2010,75(12):1084-1088.

[5] Wang R, Sun D, Du Q, et al. Satralizumab as a treatment for pediatric-onset neuromyelitis optica spectrum disorder with cluster attack: a case report[J]. J Neurol, 2023,270(10):5085-5089.

[6] Lana-Peixoto M A, Talim N. Neurom yelitis opticaspectrum disorder and anti-MOG syndromes [J] . Bio-medicines, 2019, 7 (2) : 42.

[7] Li R, Lu D, Li H, et al. Neuromyelitis optica spectrum disorders with non-optic spinal manifestations as initial symptoms: a long-term observational study [J]. BMC Neurol, 2021, 21 (1) : 35.

[8] Shosha E, Dubey D, Palace J, et al. Area postrema syndrome: Frequency, criteria, and severity in AQP4-IgG-positive NMOSD. Neurology. 2018 Oct 23;91(17):e1642-e1651.

[9] 王玉鸽,邱伟,胡学强.萨特利珠单抗治疗视神经脊髓炎谱系疾病的研究进展[J].中国神经免疫学和神经病学杂志, 2021.

[10] Long-term efficacy of satralizumab in patients with aquaporin-4-IgG-seropositive (AQP4-IgG+) neuromyelitis optica spectrum disorder (NMOSD): Updated analysis from the open-label SAkuraMoon study the roll-over, open-label study SAkuraMoon.2024AAN.

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