深度洞察，推表及里｜石明教授：临床视角下的肝癌研究设计逻辑与启示|免疫|单药|治疗|石明|美国临床肿瘤学会|肝癌

前言

临床研究的累累硕果为肝癌治疗领域带来了一次又一次革命性的飞跃。回顾经典研究，理解其设计精髓，整合经典研究的智慧，不仅有助于涌现出新的见解与发现，更为未来的研究方向点亮了明灯。对此，医脉通特邀中山大学附属肿瘤医院石明教授分享IMbrave150研究的设计逻辑与规划，以及肝癌领域的未来发展方向，助力肝癌患者续写生命传奇。

肝癌靶免联合治疗的开山之作

——IMbrave150研究

2007年，索拉非尼开创了晚期肝癌靶向治疗的先河。此后，随着肝癌免疫治疗、靶向联合免疫治疗发展迅速，肝癌治疗迎来新的转机。有基础研究发现，将免疫检查点抑制剂与抗VEGF药物联合，能够产生协同增效的作用。为了验证二者协同抗肿瘤作用，科学家们开展了一项Ib期临床研究（GO30140研究），旨在评估免疫检查点抑制剂阿替利珠单抗联合抗VEGF药物贝伐珠单抗（Atezo+Bev）治疗实体瘤的疗效及安全性。

图1. GO30140研究设计

GO30140研究Arm A组显示，Atezo+Bev一线治疗不可切除HCC患者，根据RECIST v1.1评估的客观缓解率（ORR）达32%，优于历史对照，且未观察到Atezo+Bev相比单药新的安全性信号1。基于该研究结果，设计了IMbrave150这项 III期研究以进一步验证Atezo+Bev一线治疗不可切除HCC的疗效。

成功之路值得借鉴：

揭秘IMbrave150研究的设计逻辑

众所周知，药物临床研究“质量源于设计”。在临床研究设计时应考虑多个关键因素，包括研究人群、干预措施、应答指标、如何降低偏移、统计分析计划以及数据源等。IMbrave150研究主要考量了以下关键设计元素：

人群选择：自2017年纳武利尤单抗获批肝癌二线治疗适应症，晚期肝细胞癌治疗进入免疫治疗时代，免疫疗法前移至一线的临床研究陆续开展，旨在探索免疫疗法是否能成为晚期肝癌一线新SOC。早期数据观察到，无论 PD-L1 表达如何，HCC 患者均可从免疫疗法获益。因此，IMbrave150研究选择的患者人群为一线治疗晚期HCC全人群。
研究药物：（1）对照组：应选择当前最佳的标准治疗（SOC），索拉非尼是当时唯一全球获批的一线 SOC；（2）试验组：联合治疗方案需要评估疗效是来源于联合还是单药，因此设计试验组时需要评估每种单药的获益。而Atezo以及Bev单药早期小样本研究显示疗效均未优于SOC，同时 GO30140 增加 Arm F 随机对照队列评估Atezo单药贡献，结果显示Atezo+Bev疗效优于Atezo单药治疗。因此，IMbrave150最终设计为两臂试验。
主要终点：OS是肿瘤研究中的金标准，该指标相对客观，更能反映免疫疗法获益，但其需要较长时间随访，且可能受到后线治疗影响；PFS与OS具有相关性，PFS的随访时间相对较短，不受后线治疗影响，但可能受评估偏倚影响。而IMbrave150采取OS与PFS双主要终点，在统计学上的要求更高。双终点如果能够同时达到，其可信度及临床价值更高。
随机分层：随机分层因素采用最重要的影响预后的基线特征，但分层因素个数需根据样本量大小决定，不宜太多。本研究随机比选择2:1，虽然1:1 所需样本量最小，2:1 样本量稍大，但2:1更符合患者获益，也具有实操性。
开放设计：IMbrave150采用开放设计，以减少输注给患者带来的负担；为了更大限度地减少与开放标签设计相关的潜在偏倚，研究采用了客观的疗效终点（OS）以及中心影像进行盲态独立阅片。

图2. IMbrave150研究设计

2020年，IMbrave150研究的主要终点结果率先在《新英格兰医学杂志》上发表2。此后，多项亚组分析结果也相继发表于国际高分医学杂志，创下肝癌系统药物研究中发表数量之峰。究其原因可能为：IMbrave150是首个验证了免疫联合疗法在肝癌中获得优效的临床研究3，其创新性强；同时在研究设计之初就有详尽的发表计划和安排，事后分析以临床关注点着手，充分挖掘数据的价值。

“继往开来”：

持续探索IMbrave150研究不同人群与预后分析

IMbrave150研究发表的系列数据包括亚组人群疗效、安全性分析以及生物标志物等。其中亚组人群疗效探索数据最为丰富。通过梳理各人群疗效数据可以发现，虽然Atezo+Bev在不同人群的疗效结局存在差异，但是相比索拉非尼单药，Atezo+Bev在不同人群中基本均获得更优疗效。

无合并大血管癌栓/肝外转移患者：包括BCLC B期以及不伴MVI/EHS的BCLC C期uHCC， Atezo+Bev方案疗效显著，中位OS (mOS) 约25个月，优于索拉非尼（图3）4,5
合并高风险因素：合并高风险因素uHCC疗效获益整体较差, Atezo+Bev组mOS仅为7.6个月，但仍优于索拉非尼获益（图4） 6,7
病因学：无论是病毒性还是非病毒性肝细胞癌，Atezo+Bev疗效获益基本一致，且获益趋势优于索拉非尼（图5）8
肝功能分级：肝功能分级与治疗获益具有相关性，肝功能越差，生存获益越短。相比索拉非尼，mALBI/ALBI 1级患者使用Atezo+BevOS获益更显著（图6）9
静脉曲张状态：整体获益-风险分析支持在有静脉曲张的患者中使用Atezo+Bev（图7）10，同时应注意，合并静脉曲张患者无论是否使用抗肿瘤治疗，都存在一定的出血风险，对于肝硬化背景的肝癌患者，需在用药前需筛查评估出血风险并开展预防管理（图8）11,12
既往LRT治疗：根据既往经肝动脉局部治疗（LRT）次数分层的OS结果可以看到，无论患者既往是否接受过LRT，Atezo+Bev均获得优于索拉非尼单药的生存获益（图9）13
影像学PD后治疗：在存在临床获益的情况下，研究者根据RECIST1.1标准判定为疾病进展 (PD) 的患者，相比转换为其他治疗方案，继续使用阿替利珠单抗治疗可能进一步获益（图10）14

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图3 ~ 图10

石明教授总结道，从基础研究到临床研究，从试验设计、执行、到数据发表都应有详细的规划和逻辑。IMbrave150研究首次证实靶免治疗方案，在肝癌系统治疗领域具有里程碑意义。通过分析其研究设计和发表数据思路，可以为临床科研提供启发。

前路漫漫：HCC治疗探索还需深耕

随着晚期肝癌系统性治疗全面进入免疫药物联合时代，多种局部治疗联合以及局部治疗+系统治疗也逐渐成为中晚期HCC的主流治疗方案，开启了肝癌全新治疗模式，进一步提高了晚期肝癌生存获益。然而，并非所有患者都能从中获益，精准识别获益人群对于肝癌个体化治疗具有重要意义。但与其他瘤种不同，HCC病因复杂，缺乏可用于分子靶向治疗的驱动靶点，因此对于肝癌发生发展相关机制以及新靶点的探索，仍需“持之以恒”。

当前，国内HCC一线治疗选择逐渐丰富，但有相当一部分患者出现进展，进入二线治疗。HCC二线治疗的选择相对有限，尤其是耐药问题成了横亘在患者治疗过程中的“拦路虎”。随着靶免治疗成为一线系统治疗的优选，之前索拉非尼进展后的二线治疗标准还能否成为当前的二线选择，现阶段仍缺乏联合治疗模式下的HCC二线治疗高级别循证医学证据。石明教授表示，目前已有PD-L1抑制剂+VEGF抗体+TIGIT抗体、抗血管生成药物联合EGFR抑制剂等治疗肝癌的探索正在进行中。另外，肝癌术后辅助的探索由来已久，一直都是肝癌领域热门话题。要不要术后辅助治疗，哪些人群更应进行术后辅助治疗一直“悬而未决”。期待更多研究成果公布，最终惠及肝癌患者！

专家简介

- 石明教授 -

中山大学附属肿瘤医院教授、主任医师、博士生导师
入选人才计划：国家杰出青年科学基金获得者，广东省医学领军人才，“广东特支计划”科技创新领军人才
中国抗癌协会肝癌专业委员会委员
广东省抗癌协会肝癌专业委员会副主任委员
杂志《Journal of Hepatocellular Carcinoma》编委
杂志《Chinese Journal of Cancer Research》编委
杂志《实用癌症杂志》编委
主要从事肝癌的综合治疗，包括：外科治疗、介入治疗、靶向治疗、免疫治疗等，及相应基础研究。近年来致力于优化中晚期肝癌综合治疗的策略。以通讯作者在JAMA Oncol、J Natl Cancer Inst、Hepatology等国际权威杂志上发表多篇论著。特别是揭示了动脉化疗是决定 TACE 疗效的关键因素，并提出了肝动脉灌注化疗（HAIC）新方案，进而提出了HAIC+靶向药物+免疫治疗的联合治疗方案。并阐明了新的分子指标预测肝癌耐药，揭示了新的治疗肝癌靶点。研究成果被多项国内、国际指南采纳。