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将“合理控糖、管理体重、改善心肾预后”作为糖尿病患者综合管理的三大支柱，将管理关口前移，助力患者改善预后。
长期以来，国内外指南均以糖化血红蛋白（HbA1c）达标制定糖尿病药物治疗路径。随着多种新型降糖药大型心血管结局（CVOT）研究结果的面世，糖尿病治疗理念发生了根本性变化，即“以控制血糖为目标”的治疗路径转变为“以改善心肾结局为目的”的治疗策略，糖心肾共管已然成为糖尿病管理大势所趋。
2024年6月21-24日，第84届美国糖尿病协会（ADA）年会在美国奥兰多举行。与此同时，礼来中国推出的“2024 ADA精粹中国行-Best of ADA China 2024（BOA）”项目也迎来了第六个年头。BOA第三站——ADA TOP Talk邀请数位中外专家共同探讨ADA的精粹学术观点和循证证据，旨在将糖尿病领域最新的研究成果与经验带给中国临床医生，为中国内分泌学者提供国际学术交流平台。
本年度的ADA TOP Talk聚焦于糖尿病领域的五大热点话题，第三期话题为“理念再升级，糖尿病管理走向何方”。为了深入探讨这一话题，医学界特别邀请到天津医科大学朱宪彝纪念医院陈莉明教授，与我们分享她的专业见解和研究成果。
聚焦CKM，深入贯彻“以患者为中心”理念
随着现代生活习惯的改变与人口老龄化，糖尿病、心血管疾病（CVD）和慢性肾脏病（CKD）的发病率不断攀升[1-3]。基于流行病学情况，以及学者对于疾病之间的深入探索，心血管-肾脏-代谢综合征（CKM）理念应运而生。
2023年10月，美国心脏病协会（AHA）发表了关于心血管-肾脏-代谢综合征的主席建议，将CKM定义为：一种由肥胖、糖尿病、慢性肾脏疾病和心血管疾病[包括心力衰竭（HF）、心房颤动、冠心病、脑卒中和外周动脉疾病]之间病理生理相互作用导致的全身性疾病[4]。
“长期以来，ADA发布的《糖尿病诊疗标准》一直被视为糖尿病诊疗领域的风向标，因而备受广泛关注。我们同样可以看到，在指南推荐的糖尿病治疗路径中，关注了对控糖、体重管理，也格外强调了对于像CKM之类的疾病，如动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）、HF、CKD等的管理。”陈莉明教授表示。
指南具体指出[5]，在2型糖尿病（T2DM）且无心血管和/或肾脏疾病的成人中，选择的治疗药物应同时满足个体化血糖和体重控制目标；对于患有T2DM合并ASCVD、HF和/或CKD或具有上述疾病高风险的成人，治疗方案应包括降低心血管和肾脏疾病进展风险的药物，同时用于管理血糖和全面降低心血管/肾脏风险，独立于HbA1c并考虑患者个体化因素。
总体来看，2024版ADA指南纳入了更多的循证医学证据[5]，在糖尿病管理方面更加强调“以人为本”“个体化治疗”“医患共同决策”，突出强调将“合理控糖、管理体重、改善心肾预后”作为糖尿病患者综合管理的三大支柱。陈莉明教授表示：“糖尿病不单单是糖代谢的问题，糖尿病在发生发展的过程当中，血糖、血脂、体重等心脑血管危险因素也会随之变化，最后导致糖尿病并发症的发生发展。于临床实践而言，我们应关注糖心肾疾病内在联系，从患者整体诊疗糖尿病，关注临床结局和转归，着眼于提升患者生活质量和改善预后。”
着眼“糖心肾共管”，关口前移大势所趋
我国T2DM患者合并症/并发症的管理现状不容乐观，3B研究[6]显示，在纳入的24 512例T2DM患者中，血压、血糖和血脂均达标者仅占5.6%。当目光聚焦到糖尿病患者中，若其三高管控不及时，会加剧患者合并症/并发症的发生发展。
在众多合并症/并发症中，临床医生应当尤其对合并心血管疾病及其危险因素、CKD的患者格外予以关注：一方面，糖尿病本身就是心血管疾病的独立危险因素，另一方面，在高血压、血脂紊乱等因素的作用下，糖尿病患者发生心血管疾病的风险增加2~4倍[1]。此外，我国约20%~40%的糖尿病患者合并糖尿病肾病，现已成为CKD和终末期肾脏病（ESRD）的主要原因[1]。
陈莉明教授指出：“面对知晓率低、治疗率低、达标率低的人群，更应强调对慢性并发症的筛查，如果能够将治疗关口前移早期预防，或者早期筛查及时干预，对患者预后转归意义重大。
以肾脏为例，最新流行病学数据发现，我国糖尿病患者中CKD患病率高达32.9%，其他数据也提示CKD在糖尿病患者中的发病率在20%~40%之间。此类患者被发现大部分是由于大量/微量蛋白尿的显现，及早干预，对于减少ESRD而言具有重要意义。对于糖尿病患者而言，除了肾脏并发症外，其他的包括视网膜病变、血压的、血脂问题，乃至心脑血管疾病，均有相似的特点。因此，注重/提倡早期筛查、早期干预以减少硬终点，包括心脑血管的死亡，尽量助力患者延长并保持好的生活质量。”
ADA年会披露新研究，或可为综合管理带来新策
近年来，不同作用机制新型降糖药[如胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）、GLP-1/葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽（GIP）双受体激动剂、钠-葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂（SGLT-2i）等]层出不穷，为T2DM综合管理带来了新希望。
陈莉明教授指出，能够在早期降糖的同时多靶点作用于不同器官，起到保护作用，减少糖尿病患者ASCVD、CKD等并发症的发生的新型降糖药物的循证证据累积愈发丰富。这些具有循证证据的GLP-1RA、SGLT-2i也是被指南优先推荐的药物。我们团队近年来也关注了像SGLT-2i、双靶点的GLP-1/GIP双受体激动剂等药物，进行了一系列基础研究。今年以壁报的形式在ADA大会中进行了展示。
该研究初步探讨了GLP-1RA司美格鲁肽和GIP/GLP-1受体激动剂替尔泊肽脂代谢的作用和潜在机制，具体研究如下[7]：
研究背景：从动物研究的层面，关注了司美格鲁肽（Semaglutide）和替尔泊肽（Tirzepatide）对糖尿病小鼠脂代谢紊乱的作用和潜在机制。
研究设计：该研究以两种小鼠模型为研究对象，高脂饮食和链脲佐菌素诱导的T2DM小鼠模型和自发性T2DM Lepr db突变小鼠（db/db）模型。小鼠随机分配到干预组，每天注射生理盐水或司美格鲁肽或替尔泊肽，持续5周。给药5周后取材，检测血清甘油三酯、血清总胆固醇以及附睾脂肪组织、腹股沟脂肪组织和肝脏组织的重量。HE和Masson染色评估组织的形态学变化。通过靶向附睾脂肪组织及肝脏转录组测序，研究司美格鲁肽和替尔泊肽改善脂质代谢紊乱的机制。
研究结果：在两种T2DM小鼠模型中，替尔泊肽和司美格鲁肽治疗均可降低空腹血糖、体重、食物摄入量、血清甘油三酯和胆固醇水平。
值得注意的是，与司美格鲁肽相比，替尔泊肽治疗具有更好的减重效果。替尔泊肽和司美格鲁肽治疗均可明显降低附睾脂肪组织、腹股沟脂肪组织重量；与司美格鲁肽相比，替尔泊肽治疗更显著降低附睾脂肪组织、腹股沟脂肪组织重量，减小脂肪细胞的大小。替尔泊肽和司美格鲁肽治疗均可明显降低肝脏组织的重量。HE和Masson染色表明，替尔泊肽和司美格鲁肽治疗均可减轻T2DM小鼠肝脏脂肪变性和纤维化。
靶向附睾脂肪组织转录组测序分析表明，替尔泊肽和司美格鲁肽治疗后共同改善的基因主要富集于脂质代谢相关的通路。此外，替尔泊肽治疗改善的基因主要富集于线粒体氧化磷酸化和内质网应激相关的通路，而司美格鲁肽治疗改善的基因富集于趋化调节、炎症等通路。虽然替尔泊肽和司美格鲁肽对肝脏组织有相似的改善作用，但它们缓解肝脏脂肪变性的机制不尽相同，替尔泊肽治疗优先调节NF-kappaB、钙介导的信号转导相关的通路，而司美格鲁肽优先调节细胞周期及细胞凋亡。
理想的新型降糖药，应兼顾有效性、安全性、依从性及经济性，多方面契合临床需求。陈莉明教授总结，降糖优质达标兼顾患者临床结局已成为糖尿病患者血糖管理的新需求，也就是在有效控糖的同时不增加体重且减少低血糖的发生。在依从性方面，近年来口服制剂、周制剂，甚至未来双周制剂的问世，这对于患者依从性的提高非常之重要，这是我们非常乐见的，在未来，能够有更多的药物能够造福于患者。
小结
对T2DM的综合管理，应结合患者的具体情况，以人为本，个体化制定治疗目标和选择治疗方案。近年来，众多新型降糖药出现于临床，其除降糖外，还由于独特的作用机制，可能为T2DM患者带来多重获益。当前，新型降糖药已为中国T2DM综合治疗领域带来了新的改变。在未来，我们期待新型降糖药能引领T2DM临床管理迈入全新时代。
专家简介
陈莉明 主任医师 教授 博士生导师
●国务院特贴专家，突贡专家，海河学者，天津名医，天津高校领军人才
●IDF-WPR执委
●中华糖尿病学会副主任委员
●中国微循环学会糖尿病与微循环学会副主任委员
●天津糖尿病学会主任委员
●《国际内分泌与代谢病杂志》主编、《中华糖尿病杂志》副主编，《中华内分泌代谢杂志》和《中华临床营养杂志》编委
参考文献：
[1].中华医学会糖尿病学分会. 中华糖尿病杂志. 2021;13(4):315-409.
[2].中华医学会心血管病学分会, 等. 中华心血管病杂志. 2024;52(3):235-275.
[3].中华预防医学会肾脏病预防与控制专业委员会. 中华内科杂志. 2023,62(8): 902-930.
[4].Ndumele CE, et al. Cardiovascular-Kidney-Metabolic Health: A Presidential Advisory From the American Heart Association. Circulation. 2023 Nov 14; 148 (20):1606-1635.
[5].American Diabetes Association Professional Practice Committee. 9. Pharmacologic approaches to glycemic treatment:Standards of Care in Diabetes—2024. Diabetes Care 2024;47(Suppl. 1):S158–S178.
[6].国家老年医学中心,中华医学会老年医学分会,中国老年保健协会糖尿病专业委员会. 中华老年医学杂志,2024,43(2):105-147.
[7].2024 ADA.1659-P - Tirzepatide Compared with Semaglutide for the Functions and Mechanisms of Ameliorating Lipid-Metabolism Disorders in Type 2 Diabetic Mice.
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