肿瘤免疫疗法通过激活宿主抗肿瘤免疫反应杀伤肿瘤细胞，在多种肿瘤模型（如黑色素瘤、结肠癌等）中展现出优异的抗肿瘤疗效。胰腺癌因具有高度纤维化基质和免疫抑制性微环境，导致其对免疫治疗的应答效率低下。因此，如何突破胰腺癌致密的细胞外基质屏障与免疫抑制微环境，实现高效的胰腺癌免疫治疗成为研究的热点与难点。
近年来，苏州大学药学院陈华兵教授研究团队围绕肿瘤光治疗及其协同效应开展了一系列研究（Nat Commun, 2023, 14, 2498；Adv Mater, 2023, 35, 2210201；J Control Release, 2022, 350, 761;Adv Mater,2021, 33, 2004225;Adv Mater, 2021, 33, 2100795）。在上述研究基础上，该团队利用单线态氧敏感的化学基团偶联聚乙二醇化BODIPY光敏剂和TLR7/8激动剂（R848），并与STING激动剂（diABZI）共组装制得光激活型纳米激动剂（dBTR-NPs）。该纳米激动剂在近红外光激发下产生光动力治疗效应和光响应性释药作用，同时有效降解肿瘤基质、缓解免疫抑制微环境，在多种胰腺癌模型中实现了高效的光免疫协同治疗作用（图1）。该工作以“A Photoactivatable Self-Assembled Nanoagonist for Synergistic Therapy against Pancreatic Ductal Adenocarcinoma” 为题，发表于Nano Letters。
图1 光响应性光敏剂偶联物的合成过程示意图（A）。光响应性纳米激动剂的自组装过程示意图（B）及其用于胰腺癌光免疫协同治疗的作用机制示意图（C）。
该研究首先通过光敏剂与药物的偶联和自组装制得尺寸为95.8 nm的纳米激动剂（图2A），其在近红外光照射下产生大量单线态氧，诱导免疫药物R848的可控释放（图2B），显著提升树突状细胞的成熟比例（图2C），同时提升肿瘤部位细胞毒性T细胞浸润水平（图2D），在4T1乳腺癌模型中实现高效的光免疫协同治疗效果（图2E）。
图2 （A）纳米激动剂的透射电镜图，标尺 = 500 nm；（B）纳米激动剂在不同光照条件下的R848解离行为；（C）纳米激动剂诱导树突状细胞的成熟比例图；纳米激动剂治疗4T1肿瘤模型后的瘤内细胞毒性T细胞比例（D）及肿瘤生长曲线（E）。
进一步发现，该纳米激动剂可通过抑制TGFβ的分泌，高效降解胰腺癌肿瘤细胞外基质（图3A），促进免疫检查点抑制剂的瘤内渗透（图3B），提升淋巴结成熟树突状细胞、瘤内细胞毒性T细胞、自然杀伤细胞等的浸润比例（图3C-E），在PANC02胰腺癌模型中实现了高效的光免疫协同治疗（图3F）。此外，该纳米激动剂在具有与临床胰腺癌患者类似微环境特征的小鼠KPC胰腺癌模型中也实现了高效的光免疫协同治疗（图3G和H），验证了其在胰腺癌免疫协同治疗中的应用前景。
图3纳米激动剂治疗胰腺癌后肿瘤切片中纤维成分的染色图（A）及aPD-L1抗体的瘤内渗透图（B）；（C）纳米激动剂治疗后淋巴结内成熟树突状细胞水平；纳米激动剂治疗后瘤内细胞毒性T细胞水平（D）及自然杀伤细胞水平（E）；（F）纳米激动剂治疗后PANC02肿瘤生长曲线；纳米激动剂治疗后KPC肿瘤生长曲线（G）及小鼠生存曲线（H）。
苏州大学药学院博士生徐祥祥、李厅为共同第一作者，陈华兵教授、唐永安副教授与空军军医大学吴红教授为共同通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金、科技部重点研发计划课题、以及江苏高校优势学科建设工程等项目的资助。
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参考文献：
Xiangxiang Xu†, Ting Li†, Tao Yang, Fan Liu, Zhengqing Guo, Hong Wu*, Yongan Tang*, and Huabing Chen* A Photoactivatable Self-Assembled Nanoagonist for Synergistic Therapy against Pancreatic Ductal Adenocarcinoma.Nano Letters, 2024, DOI: 10.1021/acs.nanolett.4c02959.
论文信息：
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.nanolett.4c02959
来源：高分子科学前沿
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