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深入解读FABULOUS研究，氟唑帕利为gBRCA突变乳腺癌患者带来新希望。

BRCA是乳腺癌中最常见的易感基因[1]，BRCA突变增加了女性乳腺癌的发病风险，随着PARP抑制剂的出现，gBRCA突变乳腺癌进入了靶向治疗的时代。III期FABULOUS研究于2024年5月9日在ESMO虚拟全体会议上公布期中分析结果，我国自研的PARP抑制剂氟唑帕利联合阿帕替尼在gBRCA突变HER2-晚期乳腺癌中的中位无进展生存期（PFS）长达11个月[2]。值此契机，医学界肿瘤频道特邀安徽省立医院潘跃银教授对FABULOUS研究进行深入解读并对gBRCA突变HER2-晚期乳腺癌诊疗发表真知灼见，以启迪临床实践。

医学界：BRCA突变乳腺癌约占总体乳腺癌的5-10%，且因其更强的侵袭性和相对较差的预后而备受关注。能否请您谈谈BRCA突变乳腺癌的治疗现状？

潘跃银 教授

约6%的乳腺癌患者携带gBRCA1/2突变，其中TNBC表型患者中BRCA1/2的发生率最高（13.3%），其次是HR+/HER2-组（5.9%），此类患者临床侵袭性强，预后差[3]。在BRCA突变乳腺癌治疗领域，既往包括奥拉帕利、Talazoparib、尼拉帕利等PARP抑制剂做了相应研究，OlympiAD和EMBRACA研究证实了PARP抑制剂在PFS上的获益，但OS未达统计学差异[4,5]。当前我国尚未有PARP抑制剂被获批用于gBRCA突变HER2-乳腺癌患者。因此，针对这类患者亟需寻求更有效的治疗策略。

III期FABULOUS研究在ESMO虚拟全体会议上公布了期中分析结果，取得了优异的成果，中国自研的PARP抑制剂氟唑帕利或将为gBRCA突变晚期乳腺癌患者带来治疗曙光。

医学界：近期ESMO虚拟全体会议上公布了III期FABULOUS研究的期中分析结果，氟唑帕利能为gBRCA突变患者带来新的治疗选择。基于此，能否请您谈谈FABULOUS研究的主要结果及研究意义？

潘跃银 教授

氟唑帕利创新性引入三氟甲基结构，改善了药物的稳定性和穿透性，具有强大的抗肿瘤活性。目前，氟唑帕利已经在我国获批用于晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者在一线含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。除了上述瘤种外，氟唑帕利在乳腺癌治疗领域也有探索，并且取得优异的结果。

随机、开放标签、多中心的III期FABULOUS研究旨在评估氟唑帕利单药及联合阿帕替尼对比研究者选择化疗治疗gBRCA突变的HER2-乳腺癌的疗效与安全性。研究结果显示，氟唑帕利+阿帕替尼组对比化疗组经BICR评估的中位PFS显著延长8.0个月（11.0个月 vs 3.0个月，HR=0.27）；氟唑帕利单药组对比化疗组中位PFS延长3.7个月（6.7个月 vs 3.0个月，HR=0.49）；联合组对比氟唑帕利单药组中位PFS也显著延长了4.3个月（11.0个月 vs 6.7个月，HR=0.60）[2]。

图1. FABULOUS研究数据

值得一提的是，在肿瘤应答方面，氟唑帕利+阿帕替尼组与氟唑帕利单药组分别观察到3例和4例完全缓解（CR）患者。

图2. FABULOUS研究的肿瘤应答数据

此次期中分析结果表明，相比于PARP抑制剂单药，氟唑帕利联合阿帕替尼治疗gBRCA突变HER2-乳腺癌的中位PFS显示出更强的临床获益，并且安全性可管可控。基于FABULOUS研究结果，氟唑帕利单药或联合阿帕替尼用于gBRCA突变的HER2-乳腺癌患者新适应症已被国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）纳入优先审评。氟唑帕利单药及联合阿帕替尼有望成为国内第一个在晚期乳腺癌治疗领域获批的PARP抑制剂以及治疗组合，有望改善患者预后，为临床应用增添新的治疗方案，为gBRCA突变的晚期乳腺癌患者带来更多获益。

医学界：基于FABULOUS研究的优异研究结果，能否请您谈谈对于gBRCA突变HER2-晚期乳腺癌患者的治疗看法？

潘跃银 教授

目前，PRAP抑制剂已成为国内外权威指南推荐治疗gBRCA1/2突变HER2-晚期乳腺癌的药物[6-8]，但在国内尚未有PARP抑制剂获批。因此，对于BRCA突变的HER2-乳腺癌来说，亟需探索更多治疗手段，为患者争取更多生存获益。作为中国首个拥有自主知识产权的PRAP抑制剂，氟唑帕利在FABULOUS研究中展现出了令人惊喜的治疗效果，为晚期HER2-乳腺癌患者带来治疗希望。随着将来适应症获批，对于伴有gBRCA突变的TNBC患者，PARP抑制剂将成为晚期一线治疗首选方案；对于gBRCA突变HR+患者，则提供了CDK4/6抑制剂进展后的精准诊疗方案。氟唑帕利将会为更多HER2-晚期乳腺癌患者带来福音，提高患者的生活质量，取得更长的生存获益。

医学界：精准治疗需检测先行，规范化和准确的检测对于治疗gBRCA突变乳腺癌患者至关重要。基于此，能否请您结合自己的临床经验谈谈对于BRCA基因检测的看法？

潘跃银 教授

精准BRCA基因检测可以指导药物治疗选择。在当前TNBC和CDK4/6抑制剂经治的HR+/HER2-乳腺癌患者没有统一推荐的标准治疗方案情况下，通过精准检测筛选出患者，医生能够分析患者的基因突变情况，为患者制定个性化的治疗方案，更准确地预测患者的治疗效果和预后，进一步提高患者的获益。

BRCA1/2基因突变是PARP抑制剂有效的重要生物学标志。目前，NCCN、CBCS-CACA及《基于中国人群的BRCA胚系突变筛查专家共识（2024年版）》等国内外权威指南和专家共识均推荐符合一定条件的乳腺癌患者进行BRCA基因突变检测[6,10,11]，并根据检测结果采取相应治疗措施。FABULOUS研究证实了氟唑帕利单药和联合阿帕替尼治疗在gBRCA突变HER2-晚期乳腺癌中的疗效[2]。BRCA基因检测可为患者创造从PARP抑制剂治疗中获益的机会，个性化地制定治疗方案，从而提升患者的疗效和生活质量。

除了强调BRCA检测的实施，同样BRCA基因检测的解读还需要更专业的病理医生进行判读，需要不断的精进病理诊断技术，达到精准检测的结果。

总之，随着BRCA基因检测筛查的理念不断普及，病理诊断技术不断发展，在乳腺癌患者中选择合适的患者，进行个性化的治疗策略制定，提高乳腺癌的早诊率和治愈率，减少患者的疾病负担，进一步改善生存质量。

专家简介

潘跃银教授

  • 中国科学技术大学附属第一医院 主任医师，二级教授 ，博士生导师

  • 江淮名医，享受国务院特殊津贴

  • 安徽省肿瘤医院副院长

  • 肿瘤学国家重点专科建设负责人

  • 安徽省恶性肿瘤免疫治疗研究中心负责人

  • 安徽省药物I期临床试验质控中心主任

  • 药物临床研究机构执行主任

  • CSCO乳腺癌专家委员会副主委

  • CSCO转化医学专委会副主任委员

  • CSCO心脏安全专委会副主任委员

  • CSCO肺癌专家委员会常委

  • 中国医师学会肿瘤医师分会常委、多学科专委会常委

  • 国家卫健委药物监测委员会委员

  • 国家卫健委能力建设与继续教育专委会委员

  • 安徽临床肿瘤学会理事长

  • 安徽省医学会肿瘤学分会候任主委

  • 安徽省抗癌协会副理事长

  • 《中华肿瘤杂志》等杂志编委

  • 获安徽省科技进步一等奖

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参考文献：

[1]Zhang J, Sun J, Chen J, et al. Comprehensive analysis of BRCA1 and BRCA2 germline mutations in a large cohort of 5931 Chinese women with breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2016, 158(3)455-462.

[2]Li H, Liu J, Liu Y, et al. Fuzuloparib with or without apatinib in HER2- metastatic breast cancer (mBC) patients (pts) with germline BRCA1/2 mutations (gBRCA1/2m): A randomized phase III trial. ESMO Virtual Plenary, 9 May 2024.

[3]Zang F, Ding X, Chen J, et al. Prevalence of BRCA1 and BRCA2 pathogenic variants in 8627 unselected patients with breast cancer: stratification of age at diagnosis, family history and molecular subtype[J]. Breast Cancer Res Treat. 2022, 195(3):431-439.

[4]Litton JK, Rugo HS, Ettl J, et al. Talazoparib in patients with advanced breast cancer and a germline BRCA mutation[J]. N Engl J Med. 2018, 379(8):753-763.

[5]Fasching PA, Link T, Hauke J, et al. Neoadjuvant paclitaxel/olaparib in comparison to paclitaxel/carboplatinum in patients with HER2-negative breast cancer and homologous recombination deficiency (GeparOLAstudy)[J]. Ann Oncol. 2021, 32(1):49-57.

[6]NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Breast Cancer. Version 4.2024-July 3, 2024.

[7]中国临床肿瘤协会（CSCO）乳腺癌诊疗指南 2024.

[8]中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2024年版)

[9]Momozawa Y, Sasai R, Usui Y, et al. Expansion of Cancer Risk Profile for BRCA1 and BRCA2 Pathogenic Variants. JAMA Oncol. 2022 Jun 1;8(6):871-878.

[10]中国抗癌协会，中国医学会肿瘤学分会. 乳腺癌诊疗指南与规范（2024年版 精要本）

[11]基于中国人群的BRCA胚系突变筛查专家共识（2024年版）

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