撰文 | Sure
黄斑毛细血管扩张症2型（MacTel） 是一种神经退行性视网膜疾病，它会导致中心视力的丧失。MacTel的遗传驱动因素非常复杂，但都集中在丝氨酸和甘氨酸代谢上，MacTel的病人通常有系统性的循环中丝氨酸和甘氨酸水平较低代谢特征【1,2】。丝氨酸代谢还与糖尿病、衰老以及与年龄相关的疾病有关【3】。因此，理解如何维持丝氨酸代谢的平衡，对整体健康有重要意义。丝氨酸和甘氨酸是非必须氨基酸，可以通过3种方式获取：（1）通过饮食获得；（2）通过葡萄糖在3-磷酸甘油醛脱氢酶 （PHGDH） 、磷酸丝氨酸转氨酶 （PSAT） 和磷酸丝氨酸磷酸酶 （PSPH） 催化的反应中从头合成；（3）通过甘氨酸裂解系统 （GCS） 和叶酸介导的单碳代谢通过丝氨酸羟甲基转移酶 （SHMT） 再生成（图1）。神经胶质细胞和某些上皮组织依赖于内部的PHGDH途径来合成丝氨酸，而肝脏和肾脏则通过GCS和单碳 （SGOC） 代谢途径为全身提供这些非必须氨基酸【4】。这些冗余的路径对于维持视网膜和外周神经系统中的丝氨酸、甘氨酸和单碳稳态至关重要，通过饮食 （环境） 或基因半合性不足破坏这些路径，可能会表现为与年龄相关的神经视网膜功能障碍。
图1. 丝氨酸和甘氨酸合成途径
近日，来自美国索尔克生物研究所的Christian M. Metallo和罗伊医学研究所的Marin L. Gantner在Cell Metabolism上发表了论文Serine and glycine physiology reversibly modulate retinal and peripheral nerve function。 在本研究中，作者从分子角度揭示了视网膜功能障碍的遗传和代谢驱动因素，同时强调了饮食干预作为改善这种发病机制的治疗可能性。
首先，作者研究了一个MacTel患者队列的血液中氨基酸和鞘脂类水平以及全外显子测序，结果表明携带丝氨酸合成基因变异的MacTel患者在系统性变化上比一般患者更为显著，丝氨酸和甘氨酸水平进一步降低，同时非典型1-脱氧鞘氨醇水平升高，特定基因突变加剧了疾病的代谢特征。尽管MacTel的代谢变化是全身性的，但疾病主要表现在视网膜上，这表明视网膜可能对丝氨酸和甘氨酸有特殊需求或敏感性。为了揭示这个问题，作者利用小鼠模型探究小鼠眼睛内丝氨酸和甘氨酸的来源。通过注射同位素标记的丝氨酸和甘氨酸，丝氨酸在眼组织中富集程度最高，肝脏和肾脏的富集程度次之，而甘氨酸主要富集在肝脏、肾脏和视网膜色素上皮 （RPE） /脉络膜中。这些结果表明，视网膜主要从循环系统中获取丝氨酸。进一步分析视网膜表达的丝氨酸和甘氨酸转运蛋白，作者发现SLC1A4和SLC6A20与MacTel存在关联。SLC1A4 转运丝氨酸和其他中性氨基酸，在视网膜、RPE/脉络膜和脑中的表达相对较高，而在肝脏和肾脏中的表达较低。SLC6A20 是一个脯氨酸和甘氨酸转运蛋白，在 RPE 中高度表达。这种丝氨酸和甘氨酸转运蛋白在视网膜中的表达模式与组织特异性的氨基酸摄取一致，表明这些转运蛋白的局部活性对于维持视网膜功能至关重要。
随后，作者通过靶向代谢组学发现RPE中的甘氨酸/丝氨酸比率显著低于其他组织，这种较低的比率暗示了RPE与血液之间的平衡，以及可能通过甘氨酸裂解系统 （GCS） 将甘氨酸转化为丝氨酸的能力。GCS是甘氨酸的主要降解途径，与丝氨酸和单碳代谢密切相关。通过基因表达、免疫组化和同位素示踪实验，作者发现RPE能够利用甘氨酸和单碳代谢作为丝氨酸的来源。除了GCS系统之外，作者还发现视网膜和RPE利用多种来源的丝氨酸，其中主要来源是通过饮食和全身代谢提供的循环丝氨酸，同时还有来自葡萄糖的局部从头合成途径。
PHGDH是MacTel患者中最常受影响的基因，包括基因组水平显著的SNP和编码变异引起的基因半合性，但是对于小鼠部分丧失PHGDH的半合性后果仍不清楚。作者生成了Phgdh杂合缺失的小鼠模型，研究发现在特定代谢压力下 （视网膜和RPE中两种丝氨酸来源受损时） ，会出现视网膜缺陷并且异常鞘脂水平升高，Phgdh 半合性会加剧视网膜的代谢失调，并导致视网膜功能损害。但是，这种基因缺陷在缺乏额外代谢压力时并不足以单独引起视网膜障碍，这表明PHGDH的半合性可以作为一种疾病修饰因子，但不是单一的致病因素。
文章的最后，作者探讨了由饮食引起的丝氨酸缺乏是否会导致视网膜和外周神经的永久性或可逆的神经退行性病变。研究人员将小鼠分为两组，一组对照饮食，另一组喂食缺乏丝氨酸和甘氨酸的饮食12个月。然后缺乏丝氨酸和甘氨酸的小鼠进行为期4个月的3%丝氨酸补充饮食。研究发现，通过饮食干预恢复丝氨酸水平，可以逆转与丝氨酸相关的视网膜缺陷以及热痛觉减退。并且这些表型变化伴随着循环、眼睛和皮肤组织中1-脱氧鞘氨醇类脂质水平的降低。这个结果预示着饮食干预可能作为丝氨酸缺乏导致的神经功能障碍一个治疗策略。
总的来说，作者揭示了视网膜的丝氨酸平衡依赖于循环和局部合成途径，这对于视网膜神经功能退化至关重要，并且通过饮食调节视网膜中的丝氨酸水平可以逆转小鼠因丝氨酸缺乏引起的病变。
https://doi.org/10.1016/j.cmet.2024.07.021
制版人：十一
参考文献
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2. Gantner, M.L., Eade, K., Wallace, M., Handzlik, M.K., Fallon, R., Trombley, J., Bonelli, R., Giles, S., Harkins-Perry, S., Heeren, T.F.C., et al. (2019). Serine and lipid metabolism in macular disease and peripheral neuropathy.N. Engl. J. Med. 381, 1422–1433.
3. Green, C.R., Bonelli, R., Ansell, B.R.E., Tzaridis, S., Handzlik, M.K., McGregor, G.H., Hart, B., Trombley, J., Reilly, M.M., Bernstein, P.S., et al. (2023). Divergent amino acid and sphingolipid metabolism in patients with inherited neuro-retinal disease.Mol. Metab. 72, 101716.
4. Handzlik, M.K., and Metallo, C.M. (2023). Sources and sinks of serine in nutrition, health, and disease.Annu. Rev. Nutr.43, 123–151.
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