导读
从遗传学的突破到精准医学的崛起，基因科学引领科学家们不断解开生命的奥秘。“因知·真见，基因组学点亮肿瘤精准医学未来一一肿瘤基因月”专栏，在2024 CSCO大会召开之际，分享基因组学与肿瘤精准医学研究前沿动态，与您共绘肿瘤精准医学的未来蓝图。
近年来，下一代测序（NGS）和多组学技术正在新型抗肿瘤药物的研发、上市等过程中发挥着越来越重要的作用。全球领先药企也纷纷加入、支持相关大规模基因组测序项目，加速新药研发和个性化治疗的发展，为精准医学时代的高速发展奠定了坚实的基础。本期我们将分享“NGS和多组学技术”在新型抗肿瘤药物全生命周期中的重要价值和意义。
十年时间、十亿美元的“双十定律”一直是新药研发领域面临的巨大挑战[1]。更令人沮丧的是，即使经过了大量的投入，最终获得临床批准的新药研发成功率约为10%，其中癌症治疗药物的新药研发成功率更低，仅约为3.4%[1,2]。
不过幸运的是，在NGS等多组学技术的加持下，药物研发成功率得到显著提高。相关研究表明，有人类遗传证据为支撑的药物获得成功的可能性是之前的至少两倍，其直接研发成本降低22%±13%[3,4]。一项关于评估新药研发成功率的研究结果也提示，在临床试验中加入生物标志物可使新药研发成功率提升了近一倍（10.3% vs 5.5%）[5]。这使越来越多的药物研发企业意识到基于基因测序等多组学技术探索新靶点、挖掘生物标志物在新药研发中的巨大潜力和重要性。据统计，2013年至2022年间获批的428种新药中，有271种（63%）药物有遗传学证据支持[6]。
图1：2013年至2022年间FDA获批药物中，63%有遗传学证据支持
随着基因组学及多组学研究在新药研发中的地位日益提升，阿斯利康、葛兰素史克、杨森、辉瑞等众多国际领先的制药企业开始参与构建大规模遗传数据研究平台。作为全球基因测序领域的领先企业，因美纳也于2022年联合NashBio与国际多家药企成立了基因组发现联盟（AGD），帮助缩小基因组数据多样性方面的差距，促使基因研究中的祖先代表性更加公平，并最终加速治疗方法的开发。
NGS技术正迅速改变着精准医学研究和药物研发的面貌，通过提供精准的基因组信息，其可加速靶点发现，优化临床研究设计，并为药物再利用提供了新的可能。基于此，各国政府、医院、测序公司、药企之间展开积极合作，通过推进基因组学和多组学项目，进一步加速创新药物的研发、推动精准医学的发展。
01
作为目前世界上最为知名的开放性生物样本库之一，UK Biobank（UKBB）在英国政府、医院以及多家药企的支持下，先后完成了对50万参与者的外显子测序、全基因组测序，为潜在靶点的发现和新药研发提供了坚实的数据基础。2020年，UKBB再次联合由安进、阿斯利康、百时美施贵宝等药企组成的联盟，共同启动了UKBB蛋白质组学项目，旨在进一步通过蛋白组数据补充目前进行的基因组工作，帮助研究者们更好地了解遗传和疾病表型之间的联系。目前该联盟已使用基于NGS测序平台的高通量蛋白组检测方法，对5.4万参与者的血浆样本进行了蛋白质组学分析研究，发现了14287个主要遗传关联，其中81%此前未被报道过[7]。
02
由因美纳和新加坡精准健康研究中心（PRECISE）合作共同开展的新加坡国家精准医学计划是一项为期10年、包含三个阶段的精准医学战略[8]。建立在第一阶段（SG10K_Health，2017年-2021年）已通过1万新加坡人的全基因组数据，初步评估了新加坡的遗传疾病负担的基础上，目前PRECISE正在使用NGS测序平台对10万新加坡参与者进行全基因组测序(PRECISE-SG100K，2021年-2024年），以创建一个全面的“基因组+健康信息”数据库，进一步推动精准医学发展。由于新加坡的人口结构包括华人、马来人、印度人以及其它种族，因此PRECISE-SG100K项目也将为探索亚洲人群特异性疾病的驱动基因提供助力。
03
AGD联盟计划使用因美纳NGS测序平台，对范德堡大学医学中心的BioVU生物样本库中25万份去除身份识别信息的人类DNA样本进行全基因组测序，并结合基因组-表型关联研究和人工智能（AI）解读，分析该生物库中的全基因组序列数据，以帮助来自生物制药领域的成员确定疾病关联和干预目标，进一步提高药物研发的成功率。到2023年，AGD已经完成了约8.6万个样本的全基因组测序，并计划在2025年完成剩余样本的测序工作。
借助如UKBB、PRECISE和AGD等全球范围内的合作项目，研究人员能够利用大规模基因组、多组学、电子健康记录等数据，深入探索疾病的分子机制，发现新的靶点，并为个性化治疗提供数据支持。
近年来，治疗选择的日渐丰富，使临床研究与临床实践中对基因检测的要求逐渐提高，可一次性覆盖更多标志物、兼容丰富样本类型（肿瘤组织、液体活检）的NGS检测逐渐替代传统的单基因、单位点检测，成为目前肿瘤领域基因检测的主流方法。纵观FDA获批的基因检测产品，可发现肿瘤基因检测发展呈现出从单瘤种到多瘤种、从单基因到多基因、从单一肿瘤组织到兼容丰富样本类型、从小panel到大panel的趋势。
首个获FDA批准的试剂盒形式、泛癌种、大panel全景变异CGP伴随诊断
一项聚焦于晚期结直肠肿瘤的研究提示，利用全景变异分析CGP（大panel） NGS检测，可在99%的患者中检测到具有临床意义的基因突变，远高于单基因热点突变检测（40%）和小panel检测（65%）[9]。这也进一步提示，在相关研究和临床实践中采用大panel NGS检测可实现肿瘤患者的更精准分层。近日，FDA批准了首个试剂盒形式的大panel NGS泛癌种伴随诊断——TruSight Oncology Comprehensive（TSO COMP）。这一获批标志着大panel NGS检测在癌症诊断中的可及性得到了进一步提升，未来也将有更多类型的癌症患者可从大panel NGS检测中实现单次检测覆盖更广泛靶点，以及对罕见变异的高效发现，加速了靶向治疗药物在肿瘤患者中的广泛应用与推广，也为更多癌症患者提供了潜在治疗机会。
NGS-微小残留病灶（MRD）检测或将成为肿瘤领域的重要预后评估工具
今年FDA已一致同意在多发性骨髓瘤新药研发过程中将MRD作为替代终点，虽然目前MRD检测仍缺乏标准化平台，不过随着NGS技术的进步，近年来NGS-MRD检测是血液系统肿瘤领域的研究热点。2024 EHA年会也报道了多篇NGS技术在血液肿瘤MRD检测中的最新研究成果，覆盖多发性骨髓瘤、急慢性淋巴细胞白血病、淋巴瘤等多个病种。这说明NGS-MRD检测已在血液系统肿瘤中得到广泛应用。国内外MRD检测的相关共识均指出，与其它MRD检测方法相比，NGS-MRD具有更高的灵敏度、可检测出更多的疾病特异性标志物，有望成为未来肿瘤领域预后评估的重要检测工具[10,11]。
NGS将助力探索癌症机制，提高新疗法安全性
在血液系统肿瘤中，CAR-T细胞疗法虽然取得了巨大突破，但其也有治疗后可能继发T淋巴细胞瘤的风险[12]。FDA也要求所有已获批的CAR-T细胞疗法需在黑框警告中加入“关于治疗后可能继发T淋巴细胞瘤”的内容。不过鉴于目前血液肿瘤和实体肿瘤领域中，CAR-T细胞疗法相关研究仍在如火如荼的开展，若考虑在研发阶段或上市后监管阶段引入NGS技术的多组学维度检测，或可进一步了解继发性肿瘤的发生、发展机制，并在临床中有效预防已接受CAR-T细胞治疗患者的继发性肿瘤的发生，在研究中提高正在研发中的新疗法的安全性。
简而言之，NGS检测将为靶向治疗、免疫疗法等新兴治疗方式提供更精确的分子标志物，帮助预测疗效、监测耐药性和安全性，最终推动肿瘤治疗从经验医学向精准医学全面转变。除此之外，近年来如PrimateAI-3D、AlphaFold等先进多组学AI算法工具，也将进一步结合NGS技术，为新药研发和肿瘤精准诊疗提供重要指导。
随着大规模基因组学和多组学项目的推进以及相关数据的不断积累，研究者们未来将对癌症发生、发展机制有更深一步的了解，也将进一步加速新型抗肿瘤药物的研发进程，促进肿瘤精准医学快速发展，为肿瘤患者带来福音。今年CSCO 2024期间，因美纳全球肿瘤医学负责人John Jiang将会分享全球视野下NGS技术推动药物研发的最新进展，探讨精准医学时代新药研发的挑战和机遇。
下期预告
本栏目下期将以“NGS检测的肿瘤精准医学临床实践”为主题，阐述NGS技术在肿瘤精准医疗中的临床意义，分享NGS技术如何在临床实践中发挥关键作用，并深入探讨推动临床NGS标准化和规范化发展过程中所面临的机遇与挑战。
栏目回顾
参考文献
[1]Sun D, Gao W, Hu H, et al. Why 90% of clinical drug development fails and how to improve it?[J]. Acta Pharmaceutica Sinica. B, 2022, 12(7): 3049-3062.
[2]Wouters O J, McKee M, Luyten J. Estimated Research and Development Investment Needed to Bring a New Medicine to Market, 2009-2018[J]. JAMA, 2020, 323(9): 844-853.
[3]Nelson M R, Tipney H, Painter J L, et al. The support of human genetic evidence for approved drug indications[J]. Nature Genetics, 2015, 47(8): 856-860.
[4]King E A, Davis J W, Degner J F. Are drug targets with genetic support twice as likely to be approved? Revised estimates of the impact of genetic support for drug mechanisms on the probability of drug approval[J]. PLoS genetics, 2019, 15(12): e1008489.
[5] Wong C H, Siah K W, Lo A W. Estimation of clinical trial success rates and related parameters[J]. Biostatistics (Oxford, England), 2019, 20(2): 273-286.
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[7] Sun B B, Chiou J, Traylor M, et al. Plasma proteomic associations with genetics and health in the UK Biobank[J]. Nature, 2023, 622(7982): 329-338.
[8] Wong E, Bertin N, Hebrard M, et al. The Singapore National Precision Medicine Strategy[J]. Nature Genetics, 2023, 55(2): 178-186.
[9] Kopetz S, Mills Shaw K R, Lee J J, et al. Use of a Targeted Exome Next-Generation Sequencing Panel Offers Therapeutic Opportunity and Clinical Benefit in a Subset of Patients With Advanced Cancers[J]. JCO precision oncology, 2019, 3: PO.18.00213.
[10]中华医学会血液学分会实验诊断学组. 急性髓系白血病微小残留病检测与临床解读中国专家共识（2021年版）[J]. 中华血液学杂志, 2021, 42(11): 889-897.
[11]Heuser M, Freeman S D, Ossenkoppele G J, et al. 2021 Update on MRD in acute myeloid leukemia: a consensus document from the European LeukemiaNet MRD Working Party[J]. Blood, 2021, 138(26): 2753-2767.
[12]Verdun N, Marks P. Secondary Cancers after Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy[J]. The New England Journal of Medicine, 2024, 390(7): 584-586.
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