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CHAPTER研究揭示了中国HER2突变NSCLC患者的特征及真实治疗模式，为HER2突变NSCLC患者的治疗策略提供了重要指导。
随着全球精准医疗的不断发展，HER2突变NSCLC的治疗策略已取得显著进展。然而，由于不同地区在流行病学特征、治疗模式和药物可及性方面存在差异，中国在这一领域的研究仍需进一步深入。在世界肺癌大会（WCLC）公布的CHAPTER研究结果显示，中国NSCLC患者中HER2突变的发生率为3.8%；在二线治疗中，德曲妥珠单抗（T-DXd）展现出令人瞩目的真实世界无进展生存期（rwPFS），达到10个月，显著优于其他治疗方案 [1] 。为此，医学界肿瘤频道特邀北京大学肿瘤医院郏博教授在会议现场对该研究进行深度解读，并邀请大连医科大学附属第二医院戴朝霞教授以及本研究的Leading PI和DESTINY-Lung04研究的中国Leading PI北京大学肿瘤医院赵军教授共同参与点评，以共同启迪临床实践。
图1.信涛教授和郏博教授现场讨论研究内容
研究背景
在中国，针对HER2突变NSCLC的治疗研究相对较少。尽管T-DXd已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗带有HER2突变NSCLC，但在中国尚处于审批流程当中。因此，研究中国NSCLC患者中HER2突变的流行情况、治疗方式和临床效果具有重要意义。
研究方法
本研究由北京医学奖励基金会肺癌青年专家委员会发起，通过“肺癌大数据精准治疗协作组”（LANDSCAPE）项目，对23,321名NSCLC患者的组织样本进行了全面基因组分析，包括HER2突变和序列数据，覆盖了EGFR、MET、KRAS、BRAF、ALK等多个基因。此外，本研究还回顾性收集了309名2015年12月至2024年3月间在北京大学肿瘤医院和大连医科大学第二附属医院接受治疗HER2突变NSCLC患者的临床和生存数据。
研究结果
基因组分析结果
研究结果显示，23,321个NSCLC样本中，5.0%（1,174个样本）检测到HER2的致病性或可能致病性变异，中位年龄为58岁，55.5%为女性患者，值得一提的是，3.8%为HER2突变。
表1. CHAPTER研究中HER2改变NSCLC的特征
图1. 我国NSCLC人群中的HER2突变率
我国NSCLC人群HER2突变主要发生在激酶域（85%），其次是细胞外域（11%）和跨膜域（3%）。
图2. 我国HER2突变NSCLC的突变特征
本研究深入对比了发现的HER2突变情况与DESTINY-Lung01研究中符合入组标准的HER2突变案例，结果显示高达83%的突变与后者相吻合。
图3. CHAPTER研究与DESTINY-Lung01研究进行比对的结果
· 疗效分析结果
研究纳入309例HER2突变NSCLC患者，中位年龄为63岁，其中49.5%的患者为女性，61.8%的患者无吸烟史，45.3%的患者为20号外显子插入突变。
表2. HER2突变NSCLC患者的临床病理特征分析
研究结果显示，在260名接受一线治疗的患者中，一线治疗包括化疗联合免疫、化疗联合贝伐珠单抗、单纯化疗以及EGFR-TKI等，其中化疗联合免疫治疗的患者rwPFS达9个月，数值上高于其他治疗。在二线治疗中，T-DXd相比其他治疗方案显示出优越的治疗效果，T-DXd的rwPFS为10个月，长于其他抗HER2治疗方案。对于所有后线治疗的患者，T-DXd的客观缓解率（ORR）为52.6%，rwPFS为8个月。
图4. 一线及二线治疗中不同方案的rwPFS分析
研究结论
本研究结果显示在中国NSCLC患者中HER2突变的发生率为3.8%，这一发现 为HER2突变的流行病学研究提供了坚实的数据支撑，凸显了分子分型在精准识别HER2变异NSCLC患者中的关键作用。尤为值得注意的是，T-DXd在众多抗HER2治疗方案中脱颖而出，展现出卓越的疗效，这一真实世界研究的结果，进一步巩固了T-DXd作为HER2突变晚期NSCLC患者二线及以上治疗的标准选择地位。
戴朝霞教授 专家点评
HER2突变在NSCLC中的发生率约为2%-4%[2]，其中亚洲NSCLC患者HER2突变比例较高[3]。由北京医学奖励基金会肺癌青年专家委员会发起的CHAPTER研究显示我国NSCLC患者中HER2突变发生率为3.8%。过去，这部分患者缺乏有效的靶向药物，常规治疗效果有限且副作用大。
随着抗HER2药物的发展，HER2突变检测重要性日益增加。多个指南推荐在晚期NSCLC患者中进行HER2突变检测[3-6]。《非小细胞肺癌HER2突变临床诊疗实践专家共识》中指出III、IV期肺腺癌或肺鳞癌患者，无论无或有轻微吸烟史，特别是女性患者推荐进行HER2突变检测（推荐等级：强烈推荐）；HER2突变与EGFR、ALK、ROS1、RET、NTRK等驱动基因同时检测（推荐等级：强烈推荐）[4]。《2024版CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》中指出HER2扩增/突变可通过单基因检测技术或二代测序技术（NGS）等在肿瘤组织中进行检测，若组织标本不可及，可考虑利用ctDNA进行检测（II级推荐）[5]。
总之，CHAPTER研究为中国HER2突变NSCLC的治疗领域提供了宝贵的证据支持。研究不仅确定了HER2突变在NSCLC患者中的发生率，而且通过真实世界数据展示了T-DXd在二线治疗中显著的疗效，这对于临床医生制定治疗计划具有重要的指导意义。并且明确HER2突变NSCLC患者的流行病学和特征及精准识别HER2突变NSCLC至关重要，这是确保患者能从抗HER2靶向治疗中获益的关键前提。
赵军教授 专家点评
CHAPTER 研究中T-DXd表现出优异疗效，为我国HER2突变NSCLC患者的≥2线优选治疗
基于DESTINY-Lung01和DESTINY-Lung02两项显著的研究成果，T-DXd（5.4 mg/kg）已成功在美国FDA、欧盟和日本获批用于治疗HER2突变晚期NSCLC，成为首个在肺癌领域获得批准的抗HER2靶向治疗药物。同时，国内外指南一致推荐T-DXd作为HER2突变晚期NSCLC的≥2线治疗方案[5,6]，《2024版CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》更新中指出T-DXd单药用于HER2突变晚期NSCLC后线治疗，推荐级别提升至II级[5]。
2023年ESMO Asia大会上公布DL02研究亚洲人群数据（日本、韩国和中国台湾），研究显示出亚洲人群与总人群具有一致获益趋势，5.4mg/kg剂量组确认的ORR为50.8%，mPFS为10.8个月[7]。2024年AACR大会上公布DESTINY-Lung05研究表明，经ICR确认的ORR达58.3%，DCR为91.7%，12个月的PFS率为55.1%，且安全性可控[8]。这两项研究结果再次验证了T-DXd在HER2突变NSCLC中的治疗获益，为其在中国人群中的应用提供有力的循证依据。
图5. DL05研究的疗效数据
CHAPTER研究结果显示T-DXd在二线治疗中较其他治疗方案展现出优异疗效，rwPFS高达10个月。从真实世界角度证实T-DXd可作为我国HER2突变晚期NSCLC患者≥2线的优选治疗方案。期待T-DXd早日在我国获批适应症，惠及更多HER2突变NSCLC患者。
展望未来，T-DXd为更多HER2变异NSCLC人群带来治疗希望
随着新型抗HER2治疗ADC药物的不断探索，T-DXd的研究不仅限于HER2突变的经治患者，其研究范围也逐渐扩展至一线治疗。III期DESTINY-Lung04研究旨在评估T-DXd vs 帕博利珠单抗联合含铂化疗在HER2突变晚期NSCLC患者中的一线疗效和安全性。中国与其他全球多个研究中心共同参与。期待该研究结果公布，以期为T-DXd作为一线治疗选择提供有力的医学证据。
2024年4月5日，美国FDA加速批准T-DXd用于已接受过系统性治疗以及没有更多治疗手段的不可切除或转移性HER2阳性（IHC 3+）实体瘤（包括肺癌），T-DXd成为首个获批用于广泛实体瘤的ADC药物。
此外，T-DXd在HER2过表达患者中的研究仍在积极进行中。在本次大会首次公布了DESTINY-Lung03研究结果，研究旨在评估基于T-DXd的单药疗法对HER2过表达NSCLC患者的疗效和安全性。研究结果显示，接受T-DXd治疗的36名HER2过表达NSCLC患者，经确认的ORR为44.4%，中位DoR为11.0个月；中位PFS为8.2个月，中位OS为17.1个月[9]。T-DXd在HER2过表达NSCLC患者中表现出令人鼓舞的抗肿瘤活性。期待后续进一步的探索与数据的公布，将为HER2过表达晚期NSCLC患者带来治疗新选择。
表3. DESTINY-Lung03研究的肿瘤缓解数据
总之，CHAPTER研究揭示了中国NSCLC患者中HER2突变率为3.8%，且T-DXd相较于其他治疗方案在二线治疗中展现卓越疗效，为T-DXd在中国HER2突变NSCLC患者≥2线治疗提供了新的循证依据。同时，HER2检测需不断完善和标准化HER2检测技术及其结果判读，为更多HER2突变NSCLC患者提供从抗HER2治疗中获益的机会。
研究分享专家
郏博教授
北京大学肿瘤医院胸部肿瘤内一科 副主任医师
毕业于北京协和医学院医科院肿瘤医院，肿瘤学博士
北京大学优秀住院医师/优秀专培毕业生(共10人)
2020年北京医师协会第七届北京优秀医师
2020年北京市青年骨干个人
2020年北京市优秀共产党员/北京大学优秀共产党员
2023年北京市医管中心(第八批)青苗人才
北京医学奖励基金会肺癌青委会委员
北京慢性病防治与健康教育研究会免疫治疗专委会副主委
北京慢性病防治与健康教育研究会分子靶向治疗专委会秘书长/常委
北京肿瘤防治研究会肿瘤微环境分委会副秘书长/委员
中国医药教育协会肿瘤化疗专委会秘书/常委/青委会委员
中国抗癌协会骨与软组织肿瘤整合康复专业委员会委员
北京整合医学学会中枢神经系统转移瘤多学科整合专委会委员
中国老年学和老年医学学会老年肿瘤分会委员
北京健康促进会肺癌诊疗专家委员会委员
中国医疗保健国际交流促进会国际教育培训分委会委员
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科学分会委员
《中国肿瘤临床与康复》杂志编委
点评专家
戴朝霞 教授
博士生导师、大连医科大学附属第二医院胸部肿瘤二科主任
CSCO免疫治疗专业委员会委员
CACA肺癌整合康复专委会常务委员
中国医药教育协会理事
中国医药教育协会肺部肿瘤专委会常委中国医药教育协会肺部肿瘤专委会患教中心副主委
中国肺癌治联盟液体活检专业委员会常务委员
中国民族医药学会肿瘤分会常务理事
北京医学奖励基金会肺癌青委会常务委员
北京鼎医公益基金会胸部肿瘤智能医疗专委会副主委
CTONG东北肺癌区域联盟成员
辽宁省抗癌协会理事
辽宁省细胞生物学会胸部肿瘤分会副主委
辽宁省细胞生物学会精准医学与大数据副主委
辽宁省免疫学会肿瘤免疫分会委员会常务委员
辽宁省抗癌协会肺癌专业委员会委员
大连医学会医学工程分会委员
JCO中文版编委
专业方向：胸部肿瘤的个体化综合治疗和靶向免疫治疗
赵军 教授
北京大学肿瘤医院
北京大学肿瘤医院胸部肿瘤中心副主任
胸部肿瘤内一科副主任、主任医师、副教授、博导
肿瘤内科教研室主任、伦理委员会副主任委员
北京医学奖励基金会肺癌青年专家委员会主任委员
北京肿瘤学会 肺癌专委会副主任委员
北京抗癌协会早癌筛查专委会肺癌学组组长
中国医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会委员
中国抗癌协会 呼吸内镜分会委员
精准医学与肿瘤康复专委会常委
中国老年学会老年肿瘤专业委员会委员
国家技术标准创新基地医疗健康大数据专业委员会委员
中国肺癌杂志青年编委
肿瘤防治研究杂志编委
中国肿瘤临床杂志审稿专家
Chinese Journal of Cancer Research审稿专家
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参考文献：
[1]Zhao J, Jia B, Guan G, et al. Characterization of HER2 Alterations in 23,321 NSCLC Cases and Real-world Therapeutic Pattern in Chinese HER2-Mutant NSCLC: the CHAPTER Study. 2024 WCLC. Abstrcat. 1871 EP.12D.03.
[2]Mar N, Vredenburgh JJ, Wasser JS. Targeting HER2 in the treatment of non-small cell lung cancer. Lung Cancer. 2015 Mar;87(3):220-5
[3]Ren S, Wang J, Ying J, et al. Consensus for HER2 alterations testing in non-small-cell lung cancer. ESMO Open. 2022;7(1):100395.
[4]Chinese expert consensus on the diagnosis and treatment of HER2-altered non-small cell lung cancer. Thorac Cancer. 2023 Jan;14(1):91-104.
[5]中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南（2024年）
[6]NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology：Non-Small Cell Lung Cancer（June 26, Version 7.2024）
[7]Goto K, Goto Y, Kubo T, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in Asian patients (Pts) with human epidermal growth factor receptor 2 (HER2; ERBB2)-mutant (HER2m) metastatic non-small cell lung cancer (mNSCLC): Subgroup analysis of DESTINY–Lung02 (DL-02). 2023 ESMO Asia 510MO.
[8]Cheng Y, Wu L, Fang Y， et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in Chinese patients (pts) with previously treated HER2 mutant non-small cell lung cancer (NSCLC): primary analysis from the Phase 2 DESTINY-Lung05 (DL-05) trial.2024 AACR. CT248.
[9]Planchard D, Kim HR, Suksombooncharoen T, et al. Trastuzumab Deruxtecan Monotherapy in Pretreated HER2-overexpressing Nonsquamous Non-Small Cell Lung Cancer: DESTINY-Lung03 Part 1.2024 WCLC. OA16.05.
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