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NMOSD及MS领域国内外有哪些新进展值得关注？

2024年9月18日至20日，第40届欧洲多发性硬化治疗与研究委员会大会（ECTRIMS 2024）将在丹麦哥本哈根盛大召开。ECTRIMS大会是中枢神经系统脱髓鞘领域全球最大规模的学术盛会，视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）及多发性硬化（MS）作为常见的中枢神经系统脱髓鞘疾病，在本次大会中成为热议话题。在本次大会召开前夕，NMOSD及MS诊疗领域有哪些新进展、新观点值得关注呢？小编将带您一探究竟！

图 ECTRIMS2024大会即将于丹麦哥本哈根召开

NMOSD：准确预测复发风险，

溯源机制精准阻断疾病复发

最新发布的2024NEMOS指南指出，NMOSD每次发作都有可能带来不可逆性损伤，并恶化与健康相关的生活质量，早期开始免疫治疗对于防止进一步的临床发作和避免长期神经系统后遗症至关重要，因此对于AQP4抗体阳性的NMOSD患者，须在首次发作后给予长期免疫治疗[1]。本次ECTRIMS大会上同样公布了众多NMOSD免疫治疗的相关数据。

➤NMOSD患者的疼痛与情绪低落值得关注

疼痛是NMOSD患者最常见的临床症状之一，本次ECTRIMS大会上一项研究将系统回顾疼痛对NMOSD患者生活质量的影响，并识别NMOSD相关的疼痛预测因素[2]。在54%的研究中，脊髓病变被认为是神经病理性疼痛发展的危险因素。在23%的研究中，年龄和AQP4抗体阳性与更高的疼痛严重程度相关，提示年龄和AQP4抗体阳性是NMOSD相关疼痛最常见的决定因素。

除临床症状外，大会上一项国际观察队列研究旨在评估全球范围内NMOSD对患者造成的社会经济影响[3]。该研究纳入了897例NMOSD患者，在NMOSD诊断前有562人有工作（占62.6%），而在调查时仅有326人在工作（占36.3%）。在诊断为NMOSD且在职的患者中，有70.0%的患者因疾病不得不缩短工作时间，58.7%的患者因疾病导致薪资受损。多变量分析显示NMOSD患者失业不仅与社会公认的因素有关，也与患者自我报告的情绪低落有关。

➤不同于MS的NMOSD残疾累积模式：预防复发仍是NMOSD治疗关键

NMOSD患者的残疾程度与疾病复发次数及程度有关，大会上一项研究探讨了在AQP4抗体阳性/阴性NMOSD患者中，独立于复发活动的进展（PIRA）和复发相关恶化（RAW）对总体残疾累积的影响[4]。研究显示，无论血清抗体状态如何，在NMOSD中PIRA都非常罕见，因此NMOSD的治疗目标应继续集中在预防复发上。

准确地预测复发风险有助于提前采取积极的干预手段。本次ECTRIMS大会上首都医科大学宣武医院赵奕楠教授团队将分享两个NMOSD风险预测模型[5]。复发预测模型的预测因子包括FGF-23、DNER、GDNF、SLAMF1，重症发作预测模型的预测因子包括PD-L1和MCP-2。在验证队列中这两个预测模型均展现出了良好的判别能力和较高的准确率。该研究揭示了新的生物标志物特征和预测模型可以实现高度准确的预测概率，并可作为当前临床风险分层方法的补充。这些炎症生物标志物与复发和发作严重程度的关联，为发现预防NMOSD进展的治疗干预措施提供了可能。

另一项多中心国际队列研究则采用Andersen-Gill模型识别了AQP4抗体阳性/阴性 NMOSD患者的复发风险。结果显示，高效还是低效药物治疗都与复发风险的降低有关，高效治疗对降低复发风险的效果更为显著。该研究结果提示，无论患者的抗体状态如何，高效免疫治疗在控制NMOSD复发风险方面都非常有效[6]。

➤降低NMOSD复发与住院率，抗IL-6R疗法凭借独特机制打开新局面

疾病修饰治疗（DMT）在NMOSD的预防复发治疗及长期管理中扮演着关键角色。本次ECTRIMS大会一项回顾性研究对此进行了系统评价，该研究共纳入107例NMOSD患者，中位随访时间为9.8年[7]。研究结果表明，尽管患者接受利妥昔单抗治疗后B细胞减少、接受吗替麦考酚酯治疗后淋巴细胞减少，但仍出现了NMOSD的复发。在接受萨特利珠单抗治疗的患者（n=4）中未观察到复发，在接受依库珠单抗（n=9）和伊奈利珠单抗治疗的患者（n=5）中各有1例复发。在未复发的住院患者中，有57.9%接受利妥昔单抗治疗，而在接受萨特利珠单抗、伊奈利珠单抗和依库珠单抗治疗的患者中这一比例均低于1%。该研究表明了靶向生物制剂对于降低复发与住院率的重要作用。

从以上结果可以看到抗IL-6R疗法在预防NMOSD复发方面的重要性，随着其应用越来越广泛，有更多研究对抗IL-6R疗法治疗NMOSD的具体机制进行了深入探索。本次大会上将发表有关抗IL-6R疗法对改善脊髓炎以及调节B细胞表型的机制研究成果[8,9]，有望为NMOSD的治疗提供新的视角和策略。

萨特利珠单抗是一种新型人源化抗IL-6R单克隆抗体，在SAkuraSky和SAkuraStar临床试验中显示，与安慰剂组相比，接受萨特利珠单抗联合免疫抑制剂或单药治疗的患者复发风险显著降低[10,11]。SAkuraMoon研究中患者接受萨特利珠单抗治疗的最长时间达8.9年，汇总结果显示，AQP4抗体阳性的NMOSD患者接受萨特利珠单抗维持治疗后，第5年时年复发率（ARR）为0.05（95%CI：0.01~0.17），中位治疗时间为5.5年时，91%的患者（95%CI, 83%-95%）无严重复发，83%的患者（95%CI：74%-90%）无持续EDSS恶化，有力降低了残疾累积风险[12]。在今年的ECTRIMS大会上还将公布多项萨特利珠单抗的真实世界研究数据，为其循证医学证据库增添新的证据。

一项来自日本的观察性研究纳入了来自25个地区的接受萨特利珠单抗治疗的AQP4抗体阳性NMOSD患者[13]。研究显示，124例患者接受萨特利珠单抗治疗后年复发率从治疗前52周内的0.445降至26周后的0.069；第26周时无复发率为96.6%。此外接受萨特利珠单抗治疗后患者口服糖皮质激素和免疫抑制剂也实现减量或停用，在无复发患者（n=120）中，口服糖皮质激素（GC）剂量从基线时的10.5±10.4 mg/d降至26周后的7.2±8.9 mg/d。在基线时接受硫唑嘌呤和他克莫司治疗的患者中，分别有30%和25%在第26周停止了免疫抑制剂的使用。此外还有一项来自希腊的多中心研究将首次揭示希腊地区AQP4抗体阳性NMOSD患者的临床与治疗特征，并探讨严重残疾风险的相关高危因素[14]。

多发性硬化：明确诊断后

应尽早开始DMT并长期维持治疗

在今年发布的《多发性硬化诊断与治疗中国指南（2023版）》中提出，MS一经明确诊断，应尽早开始DMT并长期维持治疗，推荐患者共同参与制定治疗决策，设立明确的治疗目标及随访计划，定期评估，在确保安全的前提下尽快达到治疗目标。这与本次ECTRIMS大会上公布的MS相关研究结果所传递的理念保持一致[15]。

➤中国大样本量MS患者NEDA-3达标率数据首次公布！

无疾病活动证据（NEDA）是MS的治疗目标，其中NEDA-3是目前最常用的评估DMT疗效的指标。本次ECTRIMS大会上我国学者将带来一项来自真实世界的多中心、大样本量队列研究以探讨中国MS患者的NEDA-3达标率。该研究基于中国中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病注册研究（CNRID）数据库，共纳入199例MS患者，其中158例患者接受了DMT治疗。结果显示86.93%的患者随访1年时达到NEDA-3（n=173），61.02%（n=177）在随访2年时达到NEDA-3。该研究结果将对临床实践带来深刻的指导意义[16]。

➤MS治疗关键在“早”：DMT药物早期使用获益更明显

早诊早治对于延缓MS疾病进程意义重大。Ocrelizumab（奥瑞利珠单抗）是一种典型的高效疾病修正治疗（DMT）药物，为选择性靶向B细胞表面分子CD20的人源化单克隆抗体，通过阻止神经炎症与神经损伤，最终减少复发次数及严重程度，并延缓残疾进展。一项来自美国的多中心、回顾性、观察性真实世界研究分析了将奥瑞利珠单抗作为一线或二线治疗时MS患者的结局，本次大会上将公布其主要结局，即基于患者确定疾病步骤（PDDS）的持续进展和基于患者报告结果（PROs）和功能测试组合的恶化综合测量，以及次要结果，即使用PDDS和复合测量方法的持续改善[17]。

另外三项囊括25个国家的非介入性、前瞻性真实世界研究，包括MSBase OCR-R亚研究[8个国家]、MuSicalE [21个国家]和CONFIDENCE[德国]，同样分析了将奥瑞利珠单抗作为一线治疗时的RMS患者结局。结果显示，在三项研究中2年无复发的患者比例分别为93.4%、92.9%和90.8%。在MSBase OCR-R和CONFIDENCE研究中分别有94.0%和87.7%的患者在2年内无残疾进展（24W-CDP）。该研究结果揭示早期启动奥瑞利珠单抗可能为RMS患者带来长期的临床获益[18]。

➤不仅要“早”，MS还应长期维持治疗

本次ECTRIMS大会上公布了OPERA和ORATORIO研究中经奥瑞利珠单抗治疗11年的长期随访数据。结果显示，接受奥瑞利珠单抗持续治疗11年后，74.9%的RMS患者无确认残疾进展（48W-CDP-EDSS），33.5%的PPMS患者无确认残疾进展，与延迟治疗组（从干扰素治疗2年后转至奥瑞利珠单抗治疗）相比，早期启动奥瑞利珠单抗治疗的RMS和PPMS患者出现残疾进展的风险分别降低24%（HR：0.76，95%CI: 0.61-0.95；p=0.0139）和25%（HR：0.75，95%CI: 0.61–0.92；p=0.0047）；在行走辅助方面，91.7%的RMS患者不需要行走辅助，79.5%的PPMS患者不需要轮椅，相比延迟治疗组，需行走辅助或轮椅的风险分别降低41%（HR：0.59，95%CI: 0.41–0.85；p=0.0037）和31%（HR：0.69，95%CI：0.47–1.00；p=0.0496）。根据每年重复的48W-CDP-EDSS事件率推断，预计RMS和PPMS患者在最后一次事件发生后的34.5年和8.3年无进展[19]。该项长期数据表明了奥瑞利珠单抗在减少MS患者残疾累积方面的良好疗效，进一步证实了尽早启动DMT并长期维持治疗的重要性。此外还有研究分析了OPERA I/II试验中RMS患者接受奥瑞利珠单抗持续治疗10年中的脑萎缩和急性/慢性病变活动发生率以及奥瑞利珠单抗对于MS的疗效与CD19+B细胞再生的关系[20,21]。

➤如何增强MS患者长期维持治疗的信心？DMT安全性很关键！

DMT在应用期间需关注药物长期安全性，还需重点关注特殊人群的用药禁忌。本次ECTRIMS大会上公布了奥瑞利珠单抗长期应用下整体人群的安全性数据以及妊娠患者暴露于奥瑞利珠单抗后自身及婴儿结局。

奥瑞利珠单抗的安全性在II期和III期试验中得到验证后，还继续通过定期的CT安全性报告和上市后数据评估长期安全性和获益-风险概况。结果显示，截至2023年11月，在11年的随访中共有6155例MS患者接受奥瑞利珠单抗治疗，其不良事件报告率为227/100患者年（PY）；严重不良事件为8.15/100PY；感染率为70.96/100PY；严重感染率为3.16/100PY。11年来在接受奥瑞利珠单抗治疗的患者中未发现新的或意外的安全信号，其获益-风险比仍然保持稳定[22]。

在妊娠患者中，此前公布的数据（截止至2023年7月12日）收集到3244例暴露于奥瑞利珠单抗的妊娠患者结局，显示与MS患者和普通人群的流行病学背景相比，宫内暴露奥瑞利珠单抗未增加不良妊娠或婴儿结局的风险。本次ECTRIMS大会上将进一步更新截至2024年3月28日时约4000例MS患者的妊娠结局和1年婴儿结局相关数据[23]。

基于长期疗效与安全性，接受奥瑞利珠单抗治疗的患者依从性如何呢？本次ERCTIMS大会同样将有多项研究对这一问题进行解答[24,25]，从药物保留率、依从性、用药及住院费用方面综合评估其获益-风险评估。

结语

本次2024 ECTRIMS会议上，涌现了多项NMOSD及MS等神经免疫疾病领域诊疗的新进展，为NMOSD及MS的临床实践提供了强有力的支持。我们将持续跟踪本次ECTRIMS大会最新动态，并在会后第一时间揭晓重要临床研究数据，请持续关注后续报道。此外，“医学界”平台还将择期举办ECTRIMS会后专家研讨会，深入探讨今年神经免疫疾病领域亮点与热点，敬请期待！

参考文献：

[1]Kümpfel, T., Giglhuber, K., Aktas, O. et al. Update on the diagnosis and treatment of neuromyelitis optica spectrum disorders (NMOSD) – revised recommendations of the Neuromyelitis Optica Study Group (NEMOS). Part II: Attack therapy and long-term management. J Neurol 271, 141–176 (2024)

[2]Prevalence and determinants of pain and its impact on the quality of life in neuromyelitis optica spectrum disorder (NMOSD): a systematic review. 2024 ECTRIMS.P029

[3]Employment, Work Hours, and Wages in Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder: An International Observational Cohort Study. 2024 ECTRIMS.P030

[4]Evaluating the prevalence of secondary progression in neuromyelitis optica spectrum disorder: a multi-centre study. 2024 ECTRIMS.P1046

[5]peripheral inflammatory biomarkers panel for prediction of severity and relapse in NMOSD. 2024 ECTRIMS.P029

[6]Determinants of relapse risk in AQP4抗体 and seronegative neuromyelitis optica spectrum disorder: an international cohort study. 2024 ECTRIMS.P019

[7]Comparative Effectiveness and Safety of Disease-modifying Treatments (DMTs Optica Spectrum Disorder Cohort. 2024 ECTRIMS.P022

[8]Anti-IL-6 receptor antibody attenuates myelitis severity of AQP4 peptide immunized mice. 2024 ECTRIMS.P1362

[9]IL-6 Blockade in NMOSD: Unveiling B Cell Dynamics and Regulatory Plasmablast Induction. 2024 ECTRIMS.P159

[10]Yamamura T, Kleiter I, Fujihara K, et al. Trial of Satralizumab in Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder[J]. N Engl J Med, 2019,381(22):2114-2124.

[11]Traboulsee A, Greenberg BM, Bennett JL, et al. Safety and efficacy of satralizumab monotherapy in neuromyelitis optica spectrum disorder: a randomised, double-blind, multicentre, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet Neurol. 2020;19(5):402-412.

[12]Long-term efficacy of satralizumab in patients with aquaporin-4-IgG-seropositive (AQP4-IgG+) neuromyelitis optica spectrum disorder (NMOSD): Updated analysis from the open-label SAkuraMoon study the roll-over, open-label study SAkuraMoon.Presented at the 2024 American Academy of Neurology (AAN) Annual Meeting; April 13–18, 2024; Denver, CO, USA.

[13]Effectiveness and Safety of Satralizumab in a Real-world Clinical Setting in Japan: Interleukin-6 Receptor Inhibition in Neuromyelitis Optica Spectrum Disorders: A Six-month Interim Analysis of Multicenter Medical Chart Review. 2024 ECTRIMS.P85

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[15]中华医学会神经病学分会神经免疫学组.多发性硬化诊断与治疗中国指南(2023版)[J].中华神经科杂志, 2024, 57(01):10-23.

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[17]Early treatment with ocrelizumab: a multicentre, realworld observational study.2024 ECTRIMS.P1759

[18]Clinical outcomes among persons with relapsing multiple sclerosis initiating first-line treatment with ocrelizumab: Insights from real-world studies MSBase OCR-R substudy, MuSicalE and CONFIDENCE.2024 ECTRIMS.P837

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[20]Long-term effect of ocrelizumab on brain volume and lesion activity outcomes in patients with relapsing multiple sclerosis: Analysis of 10-year data from the OPERA trials.2024 ECTRIMS.O094

[21]Role of cd19+ levels in efecctiveness in multiple sclerosis patients in treatment with ocrelizumab.2024 ECTRIMS.P1678

[22]Safety of ocrelizumab in multiple sclerosis: Up to 11 years of updated analysis in patients with relapsing and progressive multiple sclerosis.2024 ECTRIMS.P300

[23]Pregnancy and infant outcomes in women with multiple sclerosis receiving ocrelizumab: Analysis of approximately 4,000 pregnancies to date.2024 ECTRIMS.P085

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