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ENGOT-cx11/GOG-3047/KEYNOTE-A18研究的关键数据

撰文丨山顶上的小石头

宫颈癌一旦进入局部晚期，特别是合并淋巴结转移时，5年生存率相较于早期病例会显著降低。在免疫治疗入局之前，同步放化疗（CCRT）一直都是局部晚期宫颈癌（LACC）的标准治疗方案，然而目前临床仍存在未被满足的临床需求。

基于既往免疫治疗在晚期或复发宫颈癌治疗中显示出的显著获益，ENGOT-cx11/GOG-3047/ KEYNOTE-A18研究探索显示，帕博利珠单抗联合CCRT相较于安慰剂联合CCRT，在高危LACC患者的无进展生存期（PFS）上显示出了显著的统计学意义和临床获益。此次ESMO大会上，来自意大利米兰的Domenica Lorusso教授对该研究（摘要号：709O）第二次中期分析中的OS结果进行了汇报。医学界特整理研究精华内容，以飨读者。

图1 研究设计

免疫治疗联合同步放化疗，OS获益

本研究是一项随机、双盲、III期研究，所有入组患者均为新发、既往未接受过治疗的高危LACC患者（FIGO 2014分期，淋巴结转移阳性的IB2-IIB期患者或不考虑淋巴结在转移状况的III-IVA期患者），按照1:1随机分组。所有患者首先接受5个周期帕博利珠单抗 200mg或安慰剂（Q3W）联合CCRT，之后接受15个周期的帕博利珠单抗 400mg或安慰剂（Q6W）维持治疗。CCRT则包括5个周期（可选第6个周期）顺铂40mg/m2（Q1W）联合外照射放疗（EBRT），随后进行近距离放疗。

患者按照计划的EBRT类型、筛查时的分期（IB2-IIB与III-IVA）及计划的总放疗量（＜70Gy与≥70Gy[EQ2D]）进行分层。主要终点为研究者根据RECIST v1.1标准评估的PFS和总生存期（OS）。次要终点为2年PFS率、3年OS率、客观缓解率（ORR），患者报告的HRQoL以及安全性。

图2 患者基线特征

共计1060名患者被被随机分配至帕博利珠单抗+CCRT组（n=529）或安慰剂+CCRT组（n=531）。截至本次分析（数据截止日期为2024年1月8日），中位随访时间为29.9个月（范围12.8-43.0个月）。分析结果显示，相较于安慰剂+CCRT组，帕博利珠单抗+CCRT组的OS表现出统计学的显著改善。3年OS率帕博利珠单抗+CCRT组为82.6%，安慰剂+CCRT组为74.8%，两组的中位OS均未达到（HR=0.67[95%CI，0.50-0.90]；P=0.0040）。帕博利珠单抗+CCRT组ORR达到了87.5%，其中24.6%为PR，63.0%为CR；安慰剂+CCRT组ORR为83.7%，其中27.2%为部分缓解（PR），56.5%为完全缓解（CR）。治疗组和安慰剂组的缓解持续时间（DoR）数据则分别为77.2%和63.0%。帕博利珠单抗+CCRT的获益在所有预设亚组中大致一致，包括FIGO IB2-IIB期（HR=0.89[95%CI，0.55-1.44]）和III-IVA期（HR=0.57[95%CI，0.39-0.83]）。

图3 研究主要终点

图4 研究次要终点

安全性方面，帕博利珠单抗+CCRT组的任何级别治疗相关不良事件（TRAE）发生率为97.0%，其中≥3级TRAE发生率为69.1%（vs 对照组61.3%），严重不良事件（SAE）的发生率为19.3%（vs 对照组13.4%）。在免疫相关不良事件方面，帕博利珠单抗+CCRT组任何级别事件的发生率为39.0%（vs 对照组17.0%），≥3级事件的发生率则为4.7%（n=25）。其中，最常见的TRAE为贫血，恶心，腹泻和血液学毒性。未出现新的安全事件。整体而言，帕博利珠单抗联合CCRT的安全性可控，患者耐受性良好。

图5 安全性数据

以上结果表明，帕博利珠单抗+CCRT相较于安慰剂+CCRT，在高危LACC患者中显示出了OS的统计学及临床获益的显著改善，并且进一步支持将帕博利珠单抗+CCRT作为该类患者群体的新的标准治疗选择。

亚洲数据与全球数据总体趋势一致，

PFS提升率更高

与其他西方国家的大型研究不同，在ENGOT-cx11/GOG-3047/KEYNOTE-A18研究中，亚洲人群的占比接近30%，而中国人群占到了其中的55%。因此，该研究取得的结果对于我国LACC患者的治疗也具有重要的参考价值。

根据2023年ESMO大会上发布的首次中期分析显示，在17.9个月的中位随访时间中，整体人群中，研究组的2年PFS率达到了67.8%（vs 对照组 57.3%）[HR=0.7；95%CI 0.55-0.89；P=0.0020]，实现了10.5%的绝对获益。

图6 整体人群的2年PFS率数据

在2024年6月在意大利举行的ESMO GC年会上，公布了本研究中的亚洲数据。整个亚洲地区共入组了299个病例，其中治疗组152例，对照组146例。两组间的2年OS率分别为77.6%和59.8%（HR=0.55；95%CI 0.35-0.88），提升了17.8%，这一结果显著优于整体队列中的提升比例（10.5%）。也就是说，ENGOT-cx11 / GOG-3047 / KEYNOTE-A18研究的亚洲数据与整体人群在获益趋势上存在较高的一致性，并且亚洲数据显现出了更为优秀的PFS提升率。随着后续随访时间的延长，长生存获益结果令人期待。

总结

帕博利珠单抗联合CCRT，并在CCRT后继续维持治疗，与单独使用CCRT相比，对新诊断的、既往未接受过治疗的高危LACC患者的PFS和OS均有统计学意义和临床意义的改善，且安全性可控，与帕博利珠单抗已知的单药疗法的安全性相一致，经过较长时间的高安全性随访后，没有出现新的安全性信号。

以上数据支持将帕博利珠单抗联合CCRT作为新诊断的、未经治疗的高危LACC患者的新治疗标准，并在未来临床试验中设置适当对照组进行进一步探索。关于亚洲人群的长生存获益优势，还需要进一步的随访数据加以确证。

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责任编辑：Sheep

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