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阿斯利康（AstraZeneca）在2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上公布其重磅免疫疗法Imfinzi（durvalumab）组合疗法的亮眼数据。在HIMALAYA临床3期试验中，与标准治疗方案相比，Imfinzi与Imjudo（tremelimumab）联合疗法在晚期肝细胞癌（HCC）患者中显示出5年总生存率的改善。根据新闻稿，该联合疗法在此类患者群体中展现“史无前例”的总生存期（OS）优势，近20%的患者超过5年，而过往试验结果显示只有约7%的患者能存活这么久。阿斯利康同时也公布了NIAGARA临床3期试验的积极结果。Imfinzi联合化疗在肌层浸润性膀胱癌（MIBC）患者中，与新辅助化疗相比，在主要终点无事件生存期（EFS）和关键次要终点OS上均表现出统计学显著且具临床意义的改善。根据新闻稿，这是在该患者群体中，首个术前和术后使用的免疫治疗方案在统计学和临床上显著改善患者的总生存期。该试验结果同时发表在《新英格兰医学杂志》上。
肝癌是癌症死亡的第三大原因，全球每年有近90万人确诊患有肝癌，尤其在亚洲部分地区肝癌的发生率很高。据估计，80-90%肝细胞癌患者有肝硬化的情形。超过一半的肝癌患者在确诊时已是疾病晚期，晚期肝癌的预后不良，五年生存率仅为7%。
Imfinzi是一款抗PD-L1单克隆抗体，通过阻断PD-L1与PD-1和CD80蛋白的结合，解除肿瘤细胞对免疫反应的抑制。Imjudo则为抗CTLA-4单抗，可阻断CTLA-4的活性，从而促进T细胞激活，激发免疫系统对癌症的免疫反应。Imfinzi与Imjudo联合疗法在美国、欧盟、日本和其他几个国家获批用于治疗晚期或不可切除的肝细胞癌成人患者。
HIMALAYA是一项随机、开放标签、多中心、全球性的临床3期试验，旨在评估与多激酶抑制剂sorafenib相比，Imfinzi单药以及STRIDE治疗方案的疗效与安全性。STRIDE方案（Single Tremelimumab Regular Interval Durvalumab）是采用创新剂量和用药方案的Imfinzi和Imjudo的联合疗法，包括首次给药仅使用一剂Imjudo（300 mg）联合抗Imfinzi（1500 mg），并在随后每四周一次给予Imfinzi。此试验总共有1324位患有不可切除的晚期肝细胞癌患者入组，这些患者之前没有使用过系统性疗法，且不符合资格接受局部疗法。
经过五年的随访，HIMALAYA最新的探索性分析显示，与活性对照药物相比，STRIDE方案可将患者的死亡风险降低24%（HR=0.76，95% CI：0.65-0.89）。据估计，接受STRIDE方案治疗患者的五年存活率为19.6%，而接受活性对照药物治疗患者的五年存活率为9.4%。根据新闻稿，该试验是此类免疫疗法中所报告最长生存期随访的3期试验之一。
在对试验中达到疾病控制（即达成完全缓解、部分缓解或疾病稳定）的患者亚组进行分析时显示，STRIDE方案治疗组中有28.7%的患者在五年内存活，而接受活性对照药物治疗的患者中这一比例仅为12.7%。此外，对缓解深度（DpR）的探索性分析显示，与活性对照药物相比，接受STRIDE方案治疗的患者中更多人经历深度缓解，从而延长了生存期。
阿斯利康肿瘤研发高级副总裁Susan Galbraith博士表示：“接受STRIDE方案治疗的晚期肝癌患者中，近20%的患者在五年内存活，而历史上只有约7%的患者能存活这么久。这是向前迈出的重要一步，建立了新的生存期标准。”
STRIDE方案的安全性与其组成药物的已知安全性一致，在更长时间的随访中未观察到新的安全性信号。接受STRIDE方案治疗的患者中，17.5%经历了严重的治疗相关不良事件，而接受活性对照药物治疗的患者中，这一比例为9.9%。
▲HIMALAYA试验结果摘要（图片来源：参考资料[1]）
阿斯利康同时也公布了NIAGARA临床3期试验的积极结果。NIAGARA是一项随机、开放标签、多中心的全球3期临床试验，评估Imfinzi在根治性膀胱切除术前后治疗MIBC患者的治疗效果。在该试验中，1063名患者被随机分配在膀胱切除手术前接受Imfinzi联合化疗或单独化疗，术后则接受Imfinzi或不再进行进一步治疗。
预定的中期分析显示，Imfinzi联合疗法显著改善患者的EFS和OS。与对照组相比，接受Imfinzi围手术期方案治疗患者发生疾病进展、复发、无法接受手术或死亡的风险降低了32%（HR=0.68，95% CI：0.56-0.82；p<0.0001）。Imfinzi组的估计中位EFS尚未达到，而对照组为46.1个月。接受Imfinzi方案治疗的患者中，估计有67.8%在两年内无事件发生，而此数值在对照组为59.8%。
NIAGARA试验结果摘要（图片来源：参考资料[2]）
Susan Galbraith博士表示：“NIAGARA数据显示，患者的无事件生存率和总生存率均有显著改善。接受Imfinzi围手术期方案治疗的患者中，超过80%的患者在两年内存活。这是显著延长肌层浸润性膀胱癌总生存期的首个免疫治疗方案。”
在ESMO大会中，阿斯利康也公布其B7-H4靶向抗体偶联药物（ADC）AZD8205在临床1/2a期试验中治疗实体瘤患者的初步结果。AZD8205是阿斯利康内部所开发的一款ADC，由该公司所开发的连接子与1型拓扑异构酶抑制剂有效载荷所组成。该疗法所靶向的B7-H4是一种表达于子宫内膜癌、卵巢癌、乳腺癌以及胆管癌中的受体。
分析显示，在46名曾接受过大量治疗的实体瘤患者中，9例患者出现部分缓解，包含子宫内膜癌、卵巢癌和乳腺癌。胆管癌患者未出现任何缓解。部分患者的缓解持久，截至数据截止，缓解和病情稳定可持续长达76周。阿斯利康正在研究AZD8205作为单药在子宫内膜癌、卵巢癌、乳腺癌和胆道癌患者中的应用。
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参考资料：
[1] Imfinzi plus Imjudo demonstrated unprecedented overall survival in advanced liver cancer with one in five patients surviving five years in HIMALAYA Phase III trial. Retrieved September 16, 2024 from https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2024/imfinzi-plus-imjudo-demonstrated-unprecedented-overall-survival-alc-with-one-in-five-patients-surviving-five-years-himalaya-phase-iii-trial.html
[2] Imfinzi perioperative regimen reduced the risk of recurrence by 32% and the risk of death by 25% vs. neoadjuvant chemotherapy alone in muscle-invasive bladder cancer in the NIAGARA Phase III trial. Retrieved September 16, 2024 from https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2024/imfinzi-perioperative-regimen-reduced-risk-recurrence-by-32-risk-death-by-25-vs-neoadjuvant-chemotherapy-alone-in-mibc-niagara-phase-iii-trial.html
[3] 606O - Initial results from a first-in-human study of the B7-H4-directed antibody-drug conjugate (ADC) AZD8205 (puxitatug samrotecan) in patients with advanced/metastatic solid tumors. Retrieved September 16, 2024 from https://cslide.ctimeetingtech.com/esmo2024/attendee/confcal/session/calendar?q=AZD8205
[4] ESMO: AstraZeneca steps out from Daiichi's shadow, posting data on ADC rivals to AbbVie, Pfizer. Retrieved September 16, 2024 from https://www.fiercebiotech.com/biotech/astrazeneca-steps-out-daiichis-shadow-posting-data-house-rivals-abbvie-and-pfizer-adcs
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