你有没有听过这种说法：“人体的细胞每三个月会替换一次，随着旧细胞的S去，新细胞诞生，将全身细胞换掉需要七年。也就是说，七年之后，你就是你，但你也不是你了。”
当然，这个说法并没有什么科学依据，但贯穿一生，细胞都在不断努力更新迭代。当我们的身体出现大大小小的“损伤”，细胞也会付出许多“努力”来维持我们组织的完整。但这种对于完整的“执念”，有时竟也会成为衰老的罪魁祸首？
今日，值此“阖家团圆、一个都不能少”的中秋佳节，对“必须完整”持有执念的肝细胞发来顶刊《CELL》重磅研究，刷新了派派的认知：面对器官缺损，追求完整，反而会促进衰老[1]？
细胞分裂就像生娃，经过一个周期的“孕育”之后才会一朝“分裂”。为了保证细胞周期的正常运转，细胞自身存在着一系列检查点，只有检测到相应的过程正常完成，细胞分裂才能进入下一个阶段。
但是，在“孕育”过程中，DNA的复制一旦遇到阻碍，细胞的复制就会被“检查站”——细胞周期DNA复制检查点“叫停”。检查点会“派遣”关键蛋白如ATR激酶等，通过调控下游通路来使细胞复制停滞。
这种“叫停”原本是为了修复错误、保证新生细胞遗传物质的正确性，可太过激了就会好心办坏事，可能会出现“复制应激”。
图注：细胞有丝分裂的周期和检查点，其中S期为关键的DNA复制期
正如“氧化应激”、“热应激”甚至“动物应激”，带“应激”两个字的一看就不是什么好事。这种复制应激简直就像一个“完美主义者”，忍受不了任何一个“微瑕”的细胞：既然有问题，那就别复制DNA和分裂了，都去给我修复！
而随着年龄增加，细胞的分裂还会变得逐渐力不从心、效率低下，这可如何是好？此时，就需要一个有力的“手”，去推动细胞的复制过程了！这个“手”是什么？且先随派派来了解一下！
想要探索衰老与细胞分裂动力的关系，就需要一个细胞应急再生的“压力测试”。而肝脏是一个很好的选择。常听有人说：“扶我起来，我还能肝！”，小时候“肝”作业，长大了“肝”游戏…
和每天活跃刷存在感、动不动就“自我更新”的胃肠道不同，肝脏虽然平时是个默默无闻的器官，可一旦缺损，就能发挥强大的再生能力：平时不怎么分裂的细胞就会快速增殖并恢复原有的大小和功能。
鼠鼠我呀，“肝”不动了！
为了让肝脏再生，研究者“嘎”掉了年轻与衰老（12、18和22个月）小鼠一部分的肝（肝部分切除），检查它们的肝细胞复制再生的动力差异。
结果观察到，老了是真的“肝”不动了！年轻小鼠细胞DNA复制的信号散发着“蓬勃生机”，而对于18月及年龄更大的小鼠，能明显看出肝细胞再生已然已经“力不从心”。细胞起始复制的效率很低。
图注：不同月龄的小鼠的肝细胞DNA复制起始情况
这可能是基因差异或检查点造成的，但从基因层面，研究者们首先并没有看到造成这种差异的原因。
在进行肝切除后，年轻和年老小鼠的基因表达相同：负责启动复制的Orc1，Cdc6，Cdt1和Ticrr，调控各种负责的复制酶的Mcm2~6和细胞周期进展所需基因Ccne1，Ccnb1和Mki67的表达都有所增强。
图注：不同月龄小鼠在肝脏切除前后的复制起始相关基因表达变化
既然这种再生能力的差异不是由基因引起的，那就只可能是卡在了“检查站”复制检查点的那一关了！
妙手回春，这圣手原来是检查点抑制剂！
于是，研究者给部分肝切除24 h后的鼠鼠们施用了ATR检查点激酶抑制剂，给细胞复制周期一路“亮绿灯”，强行释放细胞们旺盛的增殖欲望。
果然，12 h后，ATR检查点激酶抑制剂让肝细胞的复制动力一夜回春！它恢复了老年小鼠的复制起始效率，甚至完全恢复到了与年轻小鼠相当的水平！
图注：ATR激酶检查点抑制剂对不同月龄小鼠的干细胞复制起始的影响
细胞复制的动力提高，新增殖细胞的比例自然也随之提升。研究者检测了不同月龄小鼠的肝脏细胞的增殖能力。在肝脏切除48h后，ATR抑制剂使18月龄的小鼠肝脏新增殖细胞的比例由原本的30 %小幅提升至约40 %。
图注：ATR检查点抑制剂改善了老年小鼠的增殖细胞比例
动力是恢复了，但要当心新的问题！
虽然ATR抑制剂作用下，被切掉的小鼠肝脏有了更多“恢复完整”的可能性，但研究者却发现了“意外”：在老年小鼠中，ATR抑制剂导致与免疫反应和yan症相关的基因表达增加，特别是在72小时后期。
图注：ATR抑制剂对小鼠yan症相关基因表达的影响
在使用ATR抑制剂后72 h，所有小鼠免疫系统中促进yan症的细胞如浸润性巨噬细胞、单核细胞和中性粒细胞的比例都显著增加，由此可见，ATR抑制剂在“修复”细胞复制的同时也会也伴随着yan症！
图注：肝部分切除后小鼠的炎性细胞增殖情况
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用了ATR检查点抑制剂，动力是恢复了，但yan症也来了。面对“不用药不能快速恢复肝脏再生动力”和“用药会诱导严重yan症反应”的难题，该如何抉择？有没有可能，“逃避”才是最好的解决办法？
在实验过程中，研究者发现，老年小鼠的DNA损伤标志物γH2AX阳性细胞的比例在切除之后大幅增加。也就是说，老年小鼠肝切除后还伴有DNA损伤的增加！
图注：肝部分切除后不同月龄小鼠γH2AX阳性细胞的比例
而这些DNA的损伤，其实就是检查点主动出击截停细胞周期、甚至制造复制应激的根本原因之一。细胞如果能够保持“敌不动我不动”，不活跃分裂，那这种DNA损伤就不会被检查点发现！
但研究者切掉了一部分肝脏，还使用ATR检查点抑制剂，使肝脏细胞在已经产生了DNA错误的不利条件下还“被迫”加班加点、不顾后果地开始分裂，这些损伤便会“露馅”，yan症也会随之而来，进一步导致组织的整体衰老，真可谓是强“修”灰飞yan灭。
看来，细胞面对再生的压力，与其执着于“完整地衰老”，选择先“逃避”竟然是一个不错的办法？
当然，一味逃避可不能解决根本问题！在细胞面临不得不继续再生时，如果有办法在被检查点发现之前偷偷修复隐藏的DNA损伤，也许就能顺利躲开yan症和衰老。不过，这就期待在之后的研究中得到继续探索啦！
—— TIMEPIE ——
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