MSI-H结肠癌免疫治疗临床实践以及思考
导语：
为了响应国家2030年健康中国的号召，推进健康中国建设，提高人民健康水平，助力结肠癌规范化诊疗能力的提升，助力结肠癌专科发展，本次我们特开设了精准精进结直肠治疗新策略为主题的系列公开课，特邀中山大学肿瘤防治中心丁培荣教授给大家分享关于MSI-H结肠癌免疫治疗的一些临床实践以及思考。
❖特邀嘉宾❖
中山大学肿瘤防治中心
教授，主任医师，博士生导师，结直肠科主任
中国抗癌协会家族遗传性肿瘤专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)青年专家委员会副主任委员
中国医师协会结直肠遗传专委会副主任委员
广东省抗癌协会遗传性肿瘤专业委员会主任委员
广东省医学会胃肠外科学分会副主任委员
广东省首批杰出青年医学人才
中山大学临床医学科学家
美国外科学院 Fellow (FACS)，美国斯隆凯特琳纪念癌症中心访问学者
主持国家自然科学基金、广东省自然科学基金、广州市科技计划项目、中山大学 5010 项目等多项课题；主要研究方向包括遗传性结直肠癌分子筛查及其免疫异质性，基于多组学技术的直肠癌新辅助治疗敏感性预测及策略优化；以第一作者或通讯作者在Lancet Oncol、Cell Res、Nat Commun、J Immunother Cancer、J Natl Cancer I、Ann Surg、EBioMedicine、J Natl Compr Canc Ne、Int J Cancer、Eur J Cancer等期刊上发表论文40余篇
免疫治疗在dMMR肠癌的疗效差异——跨研究观察
免疫治疗是MSI-H结直肠癌的一个非常敏感优势的治疗手段，但是在仔细地去对比观察不同的MSI-H免疫治疗的这些研究，我们会有一个非常有意思的发现——不同的研究之间使用免疫治疗的ORR其实差别很大，从30%到60%，差别有一倍之多，那我们再换个角度来观察这些研究之间有什么异同，结果我们会发现不同的研究之间的PFS其实差别也非常大，最好的是CHECKMATE142的研究，它的三年的PFS接近80%，而KEYNOTE-177研究三年的PFS只有42%。虽然是跨研究之间的比较，可能不是那么可靠，但是差别这么大的PFS还是给我们一些提示的。
这些不同研究之间有一些相似的地方，有一部分患者可以获得非常持久的应答，在一线使用这个治疗手段比后线要更好。有一部分患者可能会在治疗的早期出现肿瘤的进展，不同的地方在于KEYNOTE-177研究的ORR跟DFS显著地低于其他的研究，同时，有一部分患者在治疗中或者停药后出现肿瘤的进展，那这一发现对我们的临床实践有什么样的启发呢？
第一点我们可以看到这种持久的应答意味着这些患者在停药之后仍然是无瘤生存的，因此有可能通过免疫治疗手段就获得了治愈的机会。那我们在临床实践中强调每一例MSI-H的患者都应该以治愈为目标。不仅如此，还要追求无化疗的生存。这对患者意味着什么呢？意味着花更少的钱，意味着更少的社会医疗的消耗，意味着他有更好的生存质量和自我的社会意识。
而在肿瘤治疗的早期出现进展提示有些患者是存在原发性耐药的现象，因此我们要去采用一些创新方法去克服原发性耐药，而KEYNOTE-177研究的ORR、PFS显著低于其他研究，提示我们在入组的时候，这种人群筛选的准确性非常重要，只有我们做到准确的筛选，这些进入免疫治疗研究的患者才能够从这个治疗手段里面获益。在治疗中或者停药后出现进展也提示这些患者存在继发性耐药的现象，那我们也要想方设法去消除这些继发性耐药的病灶。
一、每一例MSI-H都应以治愈为目标
病例1.男性，36岁，转移性结直肠癌患者。该患者在二线治疗失败后，原计划进入三线治疗。然而，在就诊我院时，我们发现他是林奇综合征筛查中的dMMR阳性患者。尽管在2017年2月国内尚未上市PD-1抗体类药物，但香港已有此药物上市。基于这一信息，我向患者推荐了免疫治疗，并最终患者接受了这一建议。
男性，36y，转移性结肠癌二线治疗失败，dMMR
4疗程100mg每3周一次
这些图片展示的是治疗之前腹膜后淋巴结多发的肿大，比较广泛，有融合。治疗3个月之后，腹膜后的淋巴结已经是基本消失，达到了临床完全缓解状态。治疗两年之后停药，在最近的一次复查2022年6月份仍然是一个NED状态，而且非常有意思的是，在停药一年多之后还生了一个非常健康的宝宝。这个是我们提倡的非常重要的目标，其实我们治疗过的患者比这个晚期的有很多，有一些是躺着进来的MSI-H的病人，经过我们积极治疗，完全回归到正常生活的病例也非常多。
病例2.男性，23岁，林奇综合征，在全国四省五家大型医院接受治疗，但肿瘤持续进展。初诊时，肿瘤已侵犯腰大肌并穿透腹壁，造成外部穿透，伴有发热和感染症状。在其他病友的建议下，患者找到我们。我们为他制定了综合治疗方案，成功为他创造了接受免疫治疗的机会。
治疗三个月后，肿瘤得到了显著缓解。尽管患者仍然无法正常行走，只能依靠轮椅生活，我们计划为他进行手术切除病灶，以帮助他尽可能恢复正常的行走能力。
盲肠癌术后复发多线化疗及介入治疗后免疫治疗后R0切除、
回结肠吻合口+腰大肌、髂腰肌+腹壁切除
这是患者手术后一个多月的情况，虽然还是有一瘸一拐，但是基本可以不用轮椅了。最近从他母亲发来的视频中已经看不出这种一瘸一拐的这种情况了。此外，在患者肿瘤控制得到良好的同时，我们还建议他的母亲进行健康筛查，结果显示她患有非常早期的结肠癌。经过手术治疗，她的病情已得到有效控制。
二、克服原发耐药
（一）进一步精准筛选获益人群MMR/MSI不一致时疗效差，主要原因是检测不准确
1.原发性耐药大多数情况下是因为检测的不准确或者不一致，在CheckMate 142的PI做的这个研究中，14例患者在地方医院检测是MSI-H或者dMMR，但在中心实验室是不一致的，结果发现这组患者用PD-1抗体的ORR只有21%[1]，这比大多数研究的ORR低，这提示我们在治疗之前的检测上要做到更加全面，更加细致。
同样的，在MSI-H的人群里面，我们要进一步区分肿瘤突变负荷水平，也能够去筛选获益可能性更大的人群。这个是19年Annals of Oncology的一项研究[2]，样本量虽然不大，但是效果非常好。如果是在MSI-H人群的TMB最佳预测cut-off在37-41突变/MB的，这种情况下这些患者基本上都能获益。而如果TMB水平低的，那么这些患者获益的可能性是比较小的。
中肿这一两年也针对自己的数据做了一些研究，有一个非常有意思的现象——MSI跟MMR以及TMB这三个参数，如果有一个参数是不一致的，那免疫治疗疗效是不好的。比如说MSI跟MMR状态不一致，即使TMB水平很高，这种情况下的免疫治疗疗效也是不好的[3]。
2.粘液腺癌疗效也是很不好的，这是非常有意思的，不仅是我们发表的这个研究，我们有一个转化性研究是发在nature communications上面，样本量更大，也同样显示粘液腺癌对免疫治疗的疗效是不好的。
3.像B2M突变或者JAK1，JAK2的突变，在黑色素瘤或者是肺癌里面，有研究认为它是一个原发性耐药的突变，这种情况下这些患者可能不能从免疫治疗里获益，但是非常有意思的是在MSI-H的结直肠癌中，B2M或者JAK1、JAK2的突变，患者仍然能够从免疫治疗里面获益，这一点是值得我们注意的。
4.其他的一些靶点，比如说DKK1，一个分泌性蛋白，跟CD8+T细胞的活化是有关的[4]。通过我们的分析发现DKK1这个分泌蛋白的水平跟免疫治疗疗效也有非常密切的关系，我们正在做更大样本量的验证。
（二）联合治疗
第二个大的方面是我们有没有什么方法可以克服原发性耐药呢？这个目前为止其实没有太多的数据，只有这些零星个案的报道，但是我们通过跨研究的比较发现一个问题，像CHECKMATE142研究，双免疫的治疗的ORR是更高的，并且是在所有的MSI-H肠癌的免疫治疗里面的ORR最高的，比单免疫的治疗有高接近一倍之多[5]。
因此这个跨研究的比较也提示我们双免疫治疗联合有可能对一些发生原发耐药的人群来说能够降低原发耐药的风险，这些人群就包括刚才讲的MMR或者MSI的状态不一致，或者是粘液腺癌等这些病例，这些肿瘤的突变负荷非常高的情况下，我们可以考虑双免疫治疗的策略来降低原发性耐药的风险。
中山大学肿瘤医院遗传性肠癌工作组是一支专注于遗传性肠癌防治的多学科团队，欢迎交流合作。
参考文献：
[1] Overman,M.J.,McDermott,R,et al.(2017).The Lancet Oncology 18,1182-1191.
[2] Annals of Oncology 30:1096-1103,2019 doi:10.1093/annonc/mdz134
[3] Journal of Immunotherapy2022
[4] J ImmunoTher Cancer,2021
[5] van Velzen MJM,Derks S,van Grieken NCT,Haj Mohammad N,van Laarhoven HWM.MSI as a predictive factor for treatment outcome of gastroesophageal adenocarcinoma.Cancer Treat Rev.2020;86:102024.doi:10.1016/j.ctrv.2020.102024
[6] Ludford K,Cohen R,Svrcek M,et al.Pathological Tumor Response Following Immune Checkpoint Blockade for Deficient Mismatch Repair Advanced Colorectal Cancer.J Natl Cancer Inst.2021;113(2):208-211.doi:10.1093/jnci/djaa052
[7] N Engl J Med.2015 Jun 25;372(26):2509-20.
[8] Han K,...,Ding PR,Dis Colon Rectum.2022
指导专家：丁培荣教授 编辑：木子
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