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脂肪是饮食中的重要能量来源，但过量摄入会导致肥胖。普遍认为肠道中的脂肪吸收是通过扩散自主发生的。然而，这一过程是否由脑肠轴控制，目前尚不清楚。
基于此，2024年9月11日上海交通大学附属瑞金医院王卫庆研究团队在Nature杂志发表了“A brain-to-gut signal controls intestinal fat absorption”揭示了有一种神经信号从大脑传递到胃肠道，这种信号能够调节肠道对脂肪的吸收过程。
迷走神经运动背核（DMV）是位于延髓的一个重要神经核团，它参与调控许多重要的自主神经系统功能，特别是与消化系统的调控密切相关。DMV中的神经元主要发出纤维构成迷走神经的一部分，这些纤维负责向胃肠道发送传出神经信号，从而控制消化道的运动、分泌和其他生理功能。DMV神经元的失活减少了肠道脂肪吸收，从而导致体重下降，而DMV的激活则增加了脂肪吸收和体重增加，作者在该研究中揭示了DMV在这一过程中起着关键作用。值得注意的是，投射到空肠的DMV神经元亚群的失活缩短了微绒毛的长度，从而减少了脂肪吸收。此外，鉴定了一种天然化合物-葛根素，它模拟了DMV-迷走神经途径的抑制，进而导致脂肪吸收减少。通过冷冻电镜对GABAA受体-葛根素复合物结构的研究，揭示了葛根素结合到一个变构调节位点。DMV中的条件性Gabra1基因敲除在很大程度上消除了葛根素诱导的肠道脂肪损失。总之，作者发现通过缩短微绒毛的长度来抑制DMV-迷走神经-空肠轴控制肠道脂肪吸收，并展示了葛根素结合GABRA1在减少脂肪中的治疗潜力。
图一 DMV控制空肠脂肪吸收和体重增加
鉴于DMV在大脑至肠道通路中的核心作用，作者首先在Phox2b-cre杂合小鼠上利用化学遗传学评估了DMV神经元失活在肠道脂肪吸收上的效果。在腹腔注射CNO后，抑制DMV神经元（Px2b-4i）的小鼠在高脂饮食（HFD）下体重增加较少，而对照组小鼠（Px2b-con）则没有这种差异，且食物消耗量没有变化。作者进行了口服脂肪耐受性测试（OFTT）来比较两组之间的肠道甘油三酯（TG）吸收，Px2b-4i小鼠在油灌胃后血浆TG水平低于Px2b-con小鼠。从Px2b-4i小鼠收集的粪便中非酯化脂肪酸（NEFA）和TG的含量显著高于对照组小鼠，这表明DMV抑制后脂肪排泄增加，口服葡萄糖耐受性测试发现两组之间血糖水平没有显著差异。这些发现表明DMV抑制导致空肠脂肪吸收减少。作者进一步在Chat-cre小鼠中进行了DMV神经元的化学遗传学失活，给予CNO应用后，观察到Chat-4i小鼠体重增加减少，血浆TG水平降低，粪便脂肪排泄增加，空肠脂肪吸收减少。作者通过化学遗传学激活Phox2b-cre小鼠DMV神经元，在CNO诱导的DMV神经元激活后，观察到体重增加增强，粪便NEFA和TG排泄减少，空肠TG含量增加。为了探究DMV-迷走神经通路在肠道脂肪吸收中的作用，作者进行了膈下迷走神经切断术，迷走神经切断术导致体重增加减少，脂肪排泄增加，空肠脂肪吸收减少。这些发现表明DMV的活动在调节空肠脂肪吸收和随后引起体重变化中起着关键作用。
图二 葛根素对DMV抑制作用的鉴定
作者发现中药单体葛根素在体外实验中能够显著降低DMV神经元的动作电位频率，这是由于DMV神经元的膜电位超极化所致。在检测到的22个神经元中，有16个显示出葛根素抑制的放电模式改变。与对照小鼠相比，在高脂饮食喂养的小鼠中腹腔注射葛根素后，DMV中Fos阳性神经元的数量明显减少。腹腔注射葛根素后减少了体重增长，但不影响食物摄入，降低了血浆中的TG水平，增加了粪便中的脂肪排泄，并抑制了空肠的脂肪吸收。与DMV抑制的结果一致，葛根素处理并没有明显影响口服葡萄糖耐量或十二指肠和回肠中的TG含量。此外，葛根素对胃肠道的动力和传输也没有影响。作者还对高脂饮食喂养的小鼠脑室内注射葛根素，仍抑制体重增长并降低了血浆TG水平，中枢给药葛根素增加了总粪便脂质含量，并减少了空肠中的TG含量。这些结果表明葛根素在控制DMV活性方面具有抑制作用，从而导致空肠脂肪吸收的减少。
图三 投射到空肠的DMV神经元在脂肪吸收中的作用
DMV与迷走神经的连接在调节胃肠道不同部位中起着重要作用。为了精确靶向那些投射到空肠的DMV神经元，作者将AAV-hSyn-WGA-Cre-P2A-mCherry病毒注射到野生型小鼠的空肠中，对投射到空肠的DMV神经元进行化学遗传学操作。研究人员发现，经过WGA-4i处理的小鼠体重增长减少，血浆中的TG水平降低，粪便中的脂肪排泄增加，而空肠的脂肪吸收减少。研究人员将投射到十二指肠或回肠的DMV神经元失活，但在体重、脂肪吸收、血浆TG水平或粪便脂肪排泄方面并没有观察到明显差异。以上结果表明，投射到空肠的DMV神经元能够直接调节脂肪吸收和体重增长。
总结
作者展示了葛根素能够抑制DMV-迷走神经途径，进而减少脂肪吸收。此外，通过使用冷冻电镜分析，发现葛根素能够结合GABRA1，并作为一种正向变构调节剂。在DMV中遗传性敲除Gabra1的小鼠中，葛根素对脂肪吸收的抑制作用被消除。葛根素通过结合GABAA受体抑制DMV神经元活性和脂肪吸收，因此可能作为一种潜在的抗肥胖药物。葛根素通过调节DMV功能和控制空肠微绒毛来减少肠道脂肪吸收，葛根素可能是调节多余脂肪排泄的减肥药的安全替代品。针对性地控制DMV-迷走神经途径以调节肠道脂肪吸收，可能是治疗肥胖和代谢疾病的潜在策略。
文章来源
https://doi.org/10.1038/s41586-024-07929-5
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