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一线CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗后腋窝颈部淋巴结、肝、肺转移进展，德曲妥珠单抗二线治疗HR+/HER2低表达晚期乳腺癌患者，病灶明显缩小，部分转移灶消失的案例分享。
本病例患者于2013年被确诊为cT1N0M0，IIA期右乳浸润性癌，行右侧乳腺癌改良根治术，术后采用化疗8周期，化疗后补充辅助放疗，后续接受依西美坦内分泌治疗，定期随访。2020年4月发现腋窝颈部淋巴结、肝、肺转移，于2020年5月至2023年2月接受氟维司群+哌柏西利晚期一线治疗，病情再度进展。经评估，2023月4月起晚期二线接受德曲妥珠单抗治疗，截止2024年2月18日，彩超结果显示患者左乳、腋窝、颈部及肝内转移灶消失。
病例简介
61岁绝经期女性，因“发现右侧乳房肿物2月余”于2013年12月入院。
诊疗经过
初诊
患者入院查体，右乳内象限可触及一肿物，2cm×1cm×1cm，边界不清，活动度较差。对侧乳腺未触及肿物，双侧腋窝及双侧锁骨上未触及肿大淋巴结。
乳腺钼靶示右乳内上象限见不规则结节影，大小约12×10mm，分叶状，呈毛刺。
全腹彩超未见肝脏占位；胸部CT未见肺部占位；PET-CT扫描未见骨转移。患者肿瘤标志物均处正常范围。患者右乳肿物送检乳腺穿刺标本，符合乳腺浸润性癌。
初诊诊断结果：右乳浸润性癌（cT1N0M0，IA期）。
手术过程
2013年12月14日患者于全麻下行右侧乳腺癌改良根治术。
右乳术后病理示乳腺浸润性导管癌，组织学分级2级，找到腋窝淋巴结1/14个见癌转移。
免疫组化结果：Ki67（40%+），ER（90%+，3+），PR（-），HER2（2+），FISH阴性。
术后诊断结果：右乳浸润性癌（cT1N0M0，IIA期）。
图1. 2013年12月14日术后病理诊断结果
术后治疗
患者术后接受“EC-T”（表柔比星+环磷酰胺序贯多西他赛）方案治疗8周期。
化疗后补充辅助放疗。依西美坦内分泌治疗，定期随访。
随访阶段
2020年4月24日乳腺+腋窝淋巴结彩超示右侧腋窝见数个淋巴结，界清，形态较饱满，其一大小约17.3mn×9.4mm，性质待定。
2020年4月24日胸部磁共振示：右侧腋下新增肿大淋巴结，转移瘤待除；左乳内上象限新增病灶，考虑不典型增生。
再次手术过程
2020年4月28日行“左乳+右腋窝穿刺术”。
术后病理示：左乳送检少量乳腺穿刺组织，见少量高级别导管原位癌；右腋窝镜下见腺癌浸润。
术后诊断结果：右侧乳浸润性癌（pT1N1M1 IV期）术后综合治疗后腋窝颈部淋巴结、肝、肺转移，分子分型为HR+/HER2+；左侧乳腺原位癌。
图2. 2020年4月28日术后病理结果
晚期一线治疗
2020年5月22日-2023年2月21日，患者接受“氟维司群+哌柏西利”内分泌治疗方案。
图3. 晚期一线治疗期间病灶变化情况
2023年2月9月颈部淋巴结超声示：右侧颈后及锁骨上多发肿大淋巴结。
2023年3月3日，腹部磁共振示：肝右叶的外中部近包膜下占位性病变，考虑为转移瘤。
2023年2月17日行“右锁骨上淋巴结穿刺术”。
右锁骨上淋巴结病理结果示：穿刺活检组织，符合乳腺癌非特殊类型浸润性癌转移，组织学分级2级。免疫组化结果：Ki67（30%+），ER（80%阳性，强），PR（1%阳性，弱），HER2（1+）。
再次诊断结果：右侧乳浸润性癌（pT1N1M1 IV期）术后综合治疗后腋窝颈部淋巴结、肝、肺转移，分子分型HR+/HER2+；左侧乳腺原位癌。
晚期二线治疗
经过综合考虑，2023年4月起，患者更换为“德曲妥珠单抗 300mg q21d”靶向治疗方案。
截止2024年2月18日的监测结果，患者病灶明显缩小，部分转移病灶消失。
图4. 晚期二线治疗期间病灶彩超结果变化
图5. 晚期二线治疗期间靶病灶及淋巴结转移灶影像学结果（滑动查看）
图6. 晚期二线治疗期间病灶CT/MRI结果变化
专家点评
CDK4/6抑制剂耐药后HR+/HER2低表达晚期乳腺癌治疗尚无标准方案
目前CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已成为HR+/HER2-晚期乳腺癌（不合并内脏危象）患者的标准一线治疗选择[1,2]。然而临床试验显示，一线使用 CDK4/6抑制剂后无进展生存期（PFS）约为2年，进展后需要更换新的治疗方案[3]。本例患者晚期一线首选氟维司群+哌柏西利方案开展治疗，在2年多之后，出现腋窝颈部淋巴结、肝、肺转移，需要更换治疗方案。
然而对于CDK4/6抑制剂耐药的患者，尤其是原发耐药或快速进展患者的后续治疗，目前仍缺乏标准推荐[2]。大样本回顾性研究结果显示[4,5]，CDK4/6抑制剂治疗失败后化疗的中位PFS约3.7-6.6个月，内分泌单药治疗的中位PFS约2.8-3.8个月，内分泌联合靶向治疗的中位PFS为3.3-5.4个月，疗效不佳。且CDK4/6抑制剂后出现严重血液学毒性反应发生率较高，进一步加大后线治疗的选择难度[6]。
德曲妥珠单抗是CDK4/6抑制剂耐药后HR+/HER2低表达晚期乳腺癌治疗优选
该例患者为HR+/HER2低表达晚期乳腺癌，则可调整治疗思路，转向HER2低表达的治疗选择。2024年《CSCO乳腺癌诊疗指南》新增HER2低表达晚期乳腺癌解救治疗章节，并II级推荐对于CDK4/6抑制剂经治的HR+/HER2低表达患者使用德曲妥珠单抗治疗（证据级别：1A）[7]。NCCN、CACA-CBCS等国内外权威指南均推荐对于HER2低表达晚期乳腺癌患者≥2线治疗选择德曲妥珠单抗[8,9]。
而这些推荐主要基于德曲妥珠单抗的重磅研究DESTINY-Breast04（DB04）研究。DB04研究是首个聚焦HER2低表达晚期乳腺癌并取得阳性结果的III期研究，打破了既往HR+/HER2低表达晚期乳腺癌患者在CDK4/6抑制剂和内分泌治疗失败后治疗选择匮乏且治疗获益有限的困境，为更多乳腺癌患者带来了抗HER2治疗的希望。
DB04研究共入组557例既往接受过1-2线化疗的HR+或HR-、HER2低表达的不可切除和（或）晚期乳腺癌患者，其中88.7%患者为HR+，按2∶1的比例随机分入德曲妥珠单抗组或医生选择的化疗方案（TPC）组[10]。
研究数据首次在2022年ASCO大会首次亮相，并同步刊登在《新英格兰医学杂志（NEJM）》国际权威期刊上。2023年ESMO大会公布数据显示[11]，截止2023年3月1日，中位随访时间31个月，HR+队列人群中，德曲妥珠单抗组经BICR评估的中位总生存期（OS）达23.9个月，而TPC组为17.6个月（HR=0.69）；总人群中，两组中位OS分别为22.9个月和16.8个月（HR=0.69）。更新结果进一步证实，德曲妥珠单抗相比TPC可持续为HR+/HER2低表达晚期乳腺癌患者带来显著生存获益。
图7. DB04研究更新生存数据
德曲妥珠单抗或可进一步将优势前移，让更多患者获益
结合本病例来看，在2013年首次入院后选择化疗方案、辅助放疗方案，后续更换为内分泌治疗方案，进展后晚期一线选择CDK4/6抑制剂联合内分泌标准方案治疗。患者的治疗方案变化一方面是基于当时的诊疗情况所予以的优选，比如当初仍采用HER2“非阳即阴”的传统分类模式，部分局限了患者的治疗选择。随着对于疾病理解的深入，更加细致精准的分型也为患者带来了更多获益可能。该例HR+/HER2低表达晚期乳腺癌患者在一线CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗进展后，将德曲妥珠单抗作为二线治疗方案，病灶明显缩小，部分转移病灶消失。本案例从真实世界角度验证了德曲妥珠单抗在HR+/HER2低表达晚期乳腺癌中的优异表现，在二线应用展现出卓越的缩瘤效果，具有重要的临床指导和参考价值。
而德曲妥珠单抗仍在不断探索更多的获益可能。2024年ASCO年会上首次公布的DESTINY-Breast06研究结果显示[12]，在HER2低表达人群中，与化疗相比，德曲妥珠单抗在PFS方面表现出统计学显著且具有临床意义的改善（13.2个月 vs 8.1个月，HR=0.62，95% CI 0.51-0.74，P＜0.0001），该研究结果或支持德曲妥珠单抗在HR+/HER2低表达晚期乳腺癌中更前线应用。
图8. DB06研究中HER2低表达人群mPFS结果
DB06研究结果提示，在临床实践中，对于CDK4/6抑制剂治疗进展后，不能继续从内分泌治疗中获益的患者，德曲妥珠单抗或能取代化疗成为优选。值得一提的是，近日《新英格兰医学杂志》（NEJM）在线发表了DB06研究的重大成果，进一步夯实了德曲妥珠单抗在改善内分泌经治HR+、HER2低表达/超低表达晚期乳腺癌PFS方面的疗效[13]，更是德曲妥珠单抗研究在该权威期刊上的第六次亮相。这一系列的研究成果，无疑为乳腺癌治疗领域带来了革命性的进展，标志着在抗HER2治疗的征途上又迈出了坚实的一步。相信通过DESTINY-Breast系列研究的不懈探索，将不断挖掘德曲妥珠单抗在抗HER2治疗中的潜力，为更多乳腺癌患者带来前所未有的生存获益，真正意义上实现“Change Her Destiny”——改写她们的命运，开启充满希望的新篇章。
案例分享专家
王瑞娟 教授
福建省立医院乳腺外科副主任医师、医学硕士、教学主任
福建省肿瘤防治联盟专业委员会委员
福建省中西医结合学会普外科分会委员
福建省癌症康复协会专业委员会委员
主持省自然课题及厅青年课题各一项
参加多项科研项目（课题）及人才计划项目
擅长乳腺恶性肿瘤系统治疗，乳腺良性肿瘤微创治疗及乳腺炎系统治疗等
案例点评专家
叶松青 教授
福建省立医院乳腺外科主任医师、科室行政副主任（负责日常工作）
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会委员
中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组委员
福建省医学会乳腺病学分会副主任委员
长江学术带乳腺联盟副主任委员
《Gland Surgery》编委、《中华乳腺病杂志》特邀编委
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参考文献：
[1]BursteinHJ, SomerfieldMR, BartonDL, et al. Endocrine treatment and targeted therapy for hormone receptor-positive, human epidermal growth pactor receptor 2-negative metastatic breast cancer: ASCO guideline update[J]. J Clin Oncol, 2021, 39(35):3959-3977.
[2] 国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会，中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会. CDK4/6抑制剂治疗激素受体阳性人表皮生长因子受体2阴性乳腺癌临床应用专家共识(2023版). 中华肿瘤杂志，2023，45(12):1003-1017.
[3] Lloyd, M. R., Spring, L. M., Bardia, A. & Wander, S. A. Mechanisms of resistance to CDK4/6 blockade in advanced hormone receptor-positive, HER2-negative breast cancer and emerging therapeutic opportunities. Clin Cancer Res. 2022 Mar 1;28(5):821-830.
[4] Li Y, Li W, Gong C, et al. A multicenter analysis of treatment patterns and clinical outcomes of subsequent therapies after progression on palbociclib in HR+/HER2- metastatic breast cancer. Ther Adv Med Oncol. 2021 Jun 11;13:17588359211022890.
[5] Martin JM, Handorf EA, Montero AJ, et al. Systemic Therapies Following Progression on First-line CDK4/6-inhibitor Treatment: Analysis of Real-world Data. Oncologist. 2022 Jun 8;27(6):441-446.
[6] Lu YS, et al. Updated Overall Survival of Ribociclib plus Endocrine Therapy versus Endocrine Therapy Alone in Pre- and Perimenopausal Patients with HR+/HER2- Advanced Breast Cancer in MONALEESA-7: A Phase III Randomized Clinical Trial. Clin Cancer Res. 2022 Mar 1;28(5):851-859.
[7] 中华医学会肿瘤学分会乳腺癌诊治指南与规范 (2024年版精要本) [8] NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Breast Cancer. Version 4.2024-July 3, 2024.
[9] 中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2024年版)
[10] Modi S, Jacot W, Yamashita T, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2022 Jul 7;387(1):9-20.
[11] Modi S, Jacot W, Iwata H, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) versus treatment of physician’s choice (TPC) in patients (pts) with HER2-low unresectable and/or metastatic breast cancer (mBC): UpDate: survival results of the randomized, phase 3 DESTINY-Breast04 study. 2023 ESMO 376O.
[12] Curigliano G, Hu XC, Dent R, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs physician’s choice of chemotherapy (TPC) in patients (pts) with hormone receptor-positive (HR+), human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-low or HER2-ultralow metastatic breast cancer (mBC) with prior endocrine therapy (ET): Primary results from DESTINY-Breast06 (DB-06). 2024 ASCO. LBA1000.
[13] Bardia A, Hu X, Dent R, et al. Trastuzumab Deruxtecan after Endocrine Therapy in Metastatic Breast Cancer. N Engl J Med. 2024 Sep 15.
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