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免疫治疗目前已成为非小细胞肺癌（NSCLC）最为重要的治疗手段之一，无论是早中期可手术切除患者还是转移性晚期患者，众多关键临床研究都证实了不同免疫治疗方案的显著临床获益，而国内外学者还在不断精研探索，以期进一步优化免疫治疗策略，挖掘全新治疗方案，明确治疗适用人群，从而改善各阶段肺癌患者的预后。
在9月7-10日在美国圣地亚哥召开的国际肺癌研究协会（IASLC）2024世界肺癌大会（WCLC）上，又有大量肺癌免疫治疗相关的前沿重要研究成果公布，“医学界”在会议现场特邀河南省肿瘤医院王慧娟教授，结合WCLC会议现场的最近研究动向，聚焦晚期肺癌与围术期免疫治疗的应用课题，深入探讨肺癌免疫治疗的新进展、新思考和未来发展方向。
创新方案与药物取得可喜进步，推动晚期肺癌免疫治疗向前进
PD-1/L1抑制剂目前已是驱动基因阴性晚期NSCLC患者一线治疗不可或缺的一部分，但仍有进一步提升疗效的空间。对此，王慧娟教授首先谈到了两项在晚期一线治疗中疗效出色的研究。首项研究（OA06.04）探讨了帕博利珠单抗联合JAK1抑制剂itacitinib治疗PD-L1高表达（≥50%）晚期NSCLC患者的疗效，结果显示联合治疗组的中位无进展生存期（mPFS）为12.7个月，而中位总生存期（mOS）达到了53.4个月，最佳总缓解率（BOR）为66.7%。以上数据显示了帕博利珠单抗联合itacitinib在PD-L1高表达晚期NSCLC患者中的显著疗效，期待后续能在临床III期随机对照研究中得到进一步验证。
另一项研究则是在本次大会上，由周彩存教授报告的HARMONi-2研究结果（摘要号PL02.04），该研究显示PD-L1/VEGF双特异性抗体依沃西（AK112）相较帕博利珠单抗单药治疗，可显著延长PD-L1阳性（TPS≥1%）晚期NSCLC患者的mPFS（11.14个月vs 5.82个月）。对此，王慧娟教授认为“在HARMONi-2研究中，依沃西可显著延长PD-L1≥1%患者的mPFS，但对PD-L1≥50%患者的获益仍需长期PFS和最终OS数据证实，以区分不同治疗的优势人群。同时，在治疗中也需要重视蛋白尿、高血压等靶向VEGF通路的不良事件管理。”
围术期免疫治疗继续推进，“三明治”模式又交出精彩答卷
早中期可手术切除NSCLC患者的围术期免疫治疗，同样是关注度不亚于晚期免疫治疗的热点课题，在本届WCLC大会上也有众多研究及分析数据报告，王慧娟教授重点谈及了临床III期关键研究KEYNOTE-671的一项事后分析（摘要号OA01.03），该分析评估了围术期“三明治”式帕博利珠单抗治疗（新辅助帕博利珠单抗治疗联合化疗+手术+术后帕博利珠单抗辅助治疗）与患者肿瘤病理退缩，及研究主要终点无事件生存期（EFS）的关联性。
该分析结果显示，肿瘤病理退缩幅度与患者EFS存在显著相关性：帕博利珠单抗组患者的中位残余肿瘤体积（RVT%）为29.5%，安慰剂组则为52%，且帕博利珠单抗组近1/3（31.9%）的患者RVT%<5%，安慰剂组仅有12.3%，两组RVT<5%患者的3年EFS率分别为83.0%和75.9%，围术期帕博利珠单抗治疗使患者发生EFS事件的风险较安慰剂组下降42%（HR=0.58），而在其他RVT组别的患者中，帕博利珠单抗组患者也均有EFS改善。
王慧娟教授指出，本次事后分析的结论与既往早中期NSCLC围术期或新辅助治疗的相关分析一致，即肿瘤病理退缩幅度与患者预后相关，且肿瘤退缩较好的患者从“三明治”式帕博利珠单抗治疗中获益更显著，也是KEYNOTE-671研究在EFS终点取得阳性结果的重要原因；后续探索则应更进一步关注对新辅助治疗应答不佳，如本次分析中RVT>60%的患者，继续寻找此类患者理想的治疗模式和方案。
为免疫治疗适当“做减法”，缩短化疗周期成为重要优化方向
而从NSCLC免疫治疗的整体发展来看，“去化疗”或“缩短化疗”是近年来的探索热点。目前常用的免疫+化疗联合方案，通常需使用4-6个周期的化疗，那么将化疗周期缩短能否在确保二者协同增效的基础上，减少治疗副作用以改善患者耐受性？
为探索化疗“做减法”配合免疫治疗在我国晚期肺鳞癌患者中的可行性，王慧娟教授团队开展了一项临床II期研究，并于今年初在Nature Communications期刊发表[1]。结果显示，2个周期化疗联合PD-1抑制剂，治疗44例疗效可评估患者的mPFS和mOS分别为11.4个月和27.2个月，疗效与既往关键临床研究相当。在安全性方面，≥3级不良事件发生率仅为10.9%，低于传统化疗方案。此研究证实了短周期化疗联合免疫治疗的有效性与安全性，未来可考虑在免疫+化疗方案中对化疗周期适当进行“减法”调控。
专家简介
王慧娟 教授
肿瘤学博士、主任医师、教授
河南省肿瘤医院 呼吸内科二病区主任
中国临床肿瘤学会(CSCO)免疫治疗专家委员会常委
中国临床肿瘤学会(CSCO)患者教育专家委员会常委
中国抗癌协会肿瘤整体评估专业委员会常委
中国抗癌协会肺癌专委会委员
中国初级卫生保健基金会胸部肿瘤精准治疗专业委员会副主委
国家临床医学研究中心中国呼吸肿瘤协作组青年委员会副主委
中国医药教育 协会疑难肿瘤专业委员会常委
河南省抗癌协会青年理事会常务理事
河南省抗癌协会肺癌专业委员会青年委员会主任委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会委员
中国抗癌协会国际医学交流专业委员会委员
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参考文献：
[1]Zhang M, Zhang G, Niu Y, et al. Sintilimab with two cycles of chemotherapy for the treatment of advanced squamous non-small cell lung cancer: a phase 2 clinical trial[J]. Nature Communications, 2024, 15: 1512.
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