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国外专家分享CKM前沿研究进展

随着流行病学和临床研究的深入，大量证据表明心血管疾病（CVD）、慢性肾脏病（CKD）和代谢性疾病（如糖尿病）三类疾病间存在共同的病理生理机制，其中一种疾病会增加另外两种的发病风险。因此，2023年10月美国心脏协会（AHA）主席倡议中提出“心血管-肾脏-代谢综合征（CKM）”的疾病概念，阐述了 CVD、CKD和代谢性疾病间的复杂关系和相互作用，建议对三种疾病进行早期预防和综合干预[1]，该主席倡议引起了学界的广泛关注。2024年8月30日-9月2日，欧洲心脏病学会（ESC）年会于英国伦敦举行。在CKM专题讨论会上，来自英国格拉斯哥大学Naveed Sattar教授和加拿大多伦多圣迈克尔医院Naveed Sattar教授分别就CKM发病机制、治疗和研究进展等问题进行了深入阐述。现整理如下，以飨读者。

肥胖/异位脂肪：CKM管理的重要靶点

Naveed Sattar教授以“心血管-肾脏-代谢综合征的流行和共同机制”为题，分析了CKM的发病机制，指出肥胖/异位脂肪是糖尿病、CVD和肾脏疾病的共同上游靶点。

图：Naveed Sattar教授

Naveed Sattar教授表示糖尿病患者常合并高血压、血脂异常和肥胖等疾病，导致心血管和肾脏风险增加。临床研究发现，糖尿病患者冠心病、急性心梗、脑血管病和心衰等发生率明显高于非糖尿病患者，且在过去的20年中，糖尿病患者心衰发生率一直居高不下[2]。瑞典国家糖尿病注册研究发现，与动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）相比，2型糖尿病（T2DM）患者的肥胖与心衰和CKD更具相关性，在对瑞典T2DM患者心血管并发症20年趋势进一步分析后发现，较高的体质指数（BMI）与心衰住院风险几乎呈线性相关[3]。另一项研究也显示，与BMI（18.5~20kg/m2）群体相比，高BMI（22.5~25kg/m2）群体扩张型心肌病风险呈线性增加。经调整后，BMI每增加1个单位，扩张型心肌病风险增加15%（HR 1.15；95%CI：1.14~1.17），肥厚型心肌病风险增加9%（HR 1.09；95%CI：1.06~1.12）及酒精/药物性心肌病风险增加10%（HR 1.10；95%CI：1.06~1.13）[4]。

Naveed Sattar教授指出异位脂肪是包括T2DM在内多种代谢紊乱的原因。异位脂肪分布在整个腹膜，并进入肝脏、心脏、骨骼肌和血管周围。随着血管周围脂肪的增加，可通过影响血液动力学，导致血压升高。异位脂肪含有较多的甘油三酯、较少的高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）以及更多的致动脉粥样硬化颗粒，以甘油三酯和游离脂肪酸的形态进入血液循环，引起血脂紊乱，增加ASCVD风险。此外，最近研究表明，异位脂肪可聚集在胰腺周围，引起胰岛β细胞功能障碍，从而导致T2DM的发生和发展[3]。

然而，在过去的几十年内，由于饮食和环境变化、吸烟行为的普遍性及慢性疾病发病率的攀升（如癌症，自身免疫性疾病等）等原因，肥胖已成为全球范围内一个日益沉重的健康负担[5]。在确诊T2DM年轻患者中，肥胖问题尤为突出，这可能与年轻人异位脂肪累积较快有关。而在较晚确诊T2DM的患者中，肥胖比例相对较低，其血糖水平上升速度也更为平缓。值得注意的是，研究表明越早确诊T2DM的患者预期寿命减少越多，其中30%~45%的预期寿命减少归因于心血管死亡[6]。

最后，Naveed Sattar教授强调了早期干预肥胖/异位脂肪、积极管理体重及心血管风险因素对于改善患者预后、延长生存时间的重要性。因此，需要采取更加全面和前瞻性的策略，从源头上减少肥胖的发生。

GLP-1RA和SGLT2i：心肾保护的双重奏

如何更好地管理心血管代谢风险因素，实现临床获益？Subodh Verma教授以结合最新相关临床研究结果，揭示了CKM临床治疗的全新选择。

2023年公布的SELECT研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的心血管结局研究（CVOT），旨在评价每周一次皮下注射司美格鲁肽2.4mg对超重/肥胖合并CVD的非糖尿病患者主要不良心血管事件（MACE）发生风险的影响[7]。研究结果显示，与安慰剂相比，司美格鲁肽2.4mg在有效管理体重的同时可以显著降低患者的3P-MACE（非致死性心肌梗死、非致死性卒中、心血管死亡）风险达20%（HR 0.80；95%CI：0.72~0.90；P<0.001）。因此，SELECT研究回答了在非糖尿病的超重/肥胖患者中，有效减轻体重的同时能改善患者的心血管预后。随后的STEP-HFpEF研究[8]和STEP-HFpEF DM研究[9]则证实，对于肥胖合并射血分数保留的心衰（HFpEF）的患者，无论是否合并T2DM，司美格鲁肽2.4mg都可改善心衰症状和身体功能。

钠-葡萄糖共转运体2抑制剂（SGLT2i）最初也是以降糖药应用于临床，随后在T2DM的CVOT中发现，SGLT2i同样能为心衰患者带来心血管获益[10-12]。2019年公布的DAPA-HF研究[13]是在射血分数降低的心衰（HFrEF）患者中应用SGLT2i治疗的心衰结局研究。研究结果显示，在标准治疗的基础上，达格列净能显著降低心血管死亡或心衰恶化风险达26%（HR 0.74，95%CI：0.65-0.85，P<0.001）。而EMPEOR-Reduced研究[14]也证实，与安慰剂组相比，恩格列净显著降低HFrEF患者主要终点事件（心血管死亡或因心衰住院风险）风险25%（HR 0.75，95%CI：0.65-0.86，P<0.001）。EMPEROR-Preserved研究[15]和DELIVER研究[16]结果显示，在指南导向药物治疗（GDMT）基础上应用SGLT2i（达格列净或恩格列净），可以显著降低HFpEF或射血分数轻度降低的心衰（HFmrEF）患者心血管死亡或心衰住院的主要终点事件风险。

SGLT2i在改善T2DM患者心血管不良结局的同时也表现出了优异的肾脏保护作用。DAPA-CKD研究[17]和EMPA-KIDNEY研究[18]显示，在标准治疗的基础上，SGLT2i（达格列净或恩格列净）能显著降低主要心肾终点风险或肾脏疾病进展风险。至此，SGLT2i成为心衰和CKD治疗的一线药物。

近期一项研究将EMPEROR-Preserved研究和DELIVER研究的数据荟萃分析显示，无论患者基线BMI如何，SGLT2i治疗对HFpEF患者的获益是一致的，包括心衰住院、心血管死亡、估算肾小球滤过率（eGFR）斜率变化及堪萨斯城心肌病问卷临床汇总评分（KCCQ-CSS）[19]。

最后，Subodh Verma教授表示，超重/肥胖患者的心肾保护是治疗的重中之重。目前SURPASS-CVOT、SURMOUNT-MMO、TRUMPH-OUTCOMES等研究正在进行中，相信这些研究结果能为临床肥胖合并CVD或CKD管理提供了更多的药物选择。

总结

CKM的主要特征是CVD、CKD与代谢性疾病之间相关影响，相互促进。在ESC 2024的CKM专题讨论会上，两位教授指出肥胖是CKM发病的关键因素之一，应重视早期肥胖干预、积极管理体重及心血管风险因素，以改善患者预后和延长生存时间。而胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）/SGLT2i类药物兼具心、肾结局获益证据，是目前CKM管理研究的热点。相信随着临床研究的开展，更多更有效的药物能为CKM管理提供新的治疗策略。

*以上数据来自不同研究，人群基线不同，结果数据并非横向对比，仅供参考

参考文献：

[1]. Chiadi E Ndumele, et al. Cardiovascular-Kidney-Metabolic Health: A Presidential Advisory From the American Heart Association. Circulation. 2023 Nov 14; 148(20): 1606-1635.

[2]. Naveed Sattar, et al. Twenty Years of Cardiovascular Complications and Risk Factors in Patients With Type 2 Diabetes: A Nationwide Swedish Cohort Study. Circulation. 2023 Jun 20;147(25):1872-1886.

[3]. Sattar N, et al. Cardiovascular and Kidney Risks in Individuals With Type 2 Diabetes: Contemporary Understanding With Greater Emphasis on Excess Adiposity. Diabetes Care. 2024 Apr 1;47(4):531-543.

[4]. Robertson J, et al. Higher Body Mass Index in Adolescence Predicts Cardiomyopathy Risk in Midlife. Circulation. 2019 Jul 9;140(2):117-125.

[5]. Sattar N, et al. Treating chronic diseases without tackling excess adiposity promotes multimorbidity. Lancet Diabetes Endocrinol. 2023 Jan;11(1):58-62.

[6]. Emerging Risk Factors Collaboration. Life expectancy associated with different ages at diagnosis of type 2 diabetes in high-income countries: 23 million person-years of observation. Lancet Diabetes Endocrinol. 2023 Oct;11(10):731-742.

[7]. A Michael Lincoff, et al. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Obesity without Diabetes.N Engl J Med. 2023 Dec 14;389(24):2221-2232.

[8]. Mikhail N Kosiborod, et al. Semaglutide in Patients with Heart Failure with Preserved Ejection Fraction and Obesity. N Engl J Med. 2023 Sep 21; 389(12): 1069-1084.

[9]. Mikhail N Kosiborod, et al. Semaglutide in Patients with Obesity-Related Heart Failure and Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2024 Apr 18; 390 (15): 1394-1407.

[10]. Bernard Zinman, et al. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015 Nov 26;373(22):2117-28.

[11]. Bruce Neal, et al. Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes.N Engl J Med. 2017 Aug 17;377(7):644-657.

[12]. Stephen D Wiviott, et al. Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes.N Engl J Med. 2019 Jan 24;380(4):347-357.

[13]. John J V McMurray, et al. Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. N Engl J Med. 2019 Nov 21;381(21):1995-2008.

[14]. Milton Packer, et al. Cardiovascular and Renal Outcomes with Empagliflozin in Heart Failure. N Engl J Med. 2020 Oct 8;383(15):1413-1424.

[15]. Anker SD, et al. Empagliflozin in Heart Failure with a Preserved Ejection Fraction[J].N Engl J Med. 2021 Oct 14;385(16):1451-1461.

[16]. Solomon SD, et al. Dapagliflozin in Heart Failure with Mildly Reduced or Preserved Ejection Fraction. N Engl J Med. 2022;387(12):1089-1098.

[17]. Hiddo J L Heerspink, et al. Dapagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease.N Engl J Med,2020 Oct 8;383(15):1436-1446.

[18]. The EMPA-KIDNEY Collaborative Group, Herrington WG, et al. Empagliflozin in patients with chronic kidney disease[J]. N Engl J Med, 2023, 388(2): 117-127.

[19]. Sattar N, et al. Body mass index and cardiorenal outcomes in the EMPEROR-Preserved trial: Principal findings and meta-analysis with the DELIVER trial. Eur J Heart Fail. 2024 Apr;26(4):900-909.

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审批编码：CN-143874 过期日期：2025-03-24

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