导 读
随着精准医学概念的提出,肿瘤的精准化靶向治疗也进入了新的阶段。新型靶向药物如新型抗体偶联药物（ADC）药物的问世及其大型临床研究数据的更新，为我国肺癌的精准化治疗带来新希望。在非小细胞肺癌（NSCLC）治疗领域，德曲妥珠单抗（Trastuzumab Deruxtecan，简称T-DXd，也称DS-8201）开启了肺癌治疗应用ADC药物的全新篇章，成为肺癌领域首个获批的ADC药物[1]，为肺癌精准治疗发展带来重大突破。
近期，第27届全国临床肿瘤学大会暨2024年CSCO学术年会于2024年9月25日至29日在厦门盛大召开，国内知名肿瘤学领域专家学者共襄盛举，旨在分享肿瘤领域最新研究进展。本届CSCO大会特设非小细胞肺癌-ADC专场，从ADC药物的前世与今生、HER2-ADC药物研发进展及方向、其他靶点ADC药物研发及进展等维度，阐述ADC药物的精准化之路。医脉通特邀中山大学肿瘤防治中心的方文峰教授分享HER2变异晚期NSCLC患者诊疗现状，并展望ADC药物在NSCLC少见靶点及全领域中的发展前景。
T-DXd携DESTINY-Lung系列研究
实现突破性进展，
有望为我国患者带来新的治疗选择
方文峰教授
ADC药物在肺癌领域的首个突破性进展，是由德曲妥珠单抗（Trastuzumab Deruxtecan，简称T-DXd，也称为DS-8201）在HER2变异晚期NSCLC治疗探索中实现。T-DXd作为全球首个获批用于治疗HER2突变晚期NSCLC患者的ADC药物，凭借在国际多中心DESTINY-Lung02研究[2-3]中的亮眼数据，已在2022年8月获得FDA加速批准用于既往经治的HER2突变晚期NSCLC患者[1]。
其中国桥接临床试验—DESTINY-Lung05研究是一项开放性、单臂、II期研究，聚焦于T-DXd 5.4mg/kg在HER2突变晚期经治NSCLC中国患者中的疗效和安全性。2024年AACR大会上首次公布的DESTINY-Lung05研究数据显示，在T-DXd 5.4 mg/kg剂量下，ICR及INV确认的ORR达58.3%（95%CI：46.1-69.8）[4]，展现出显著的肿瘤缓解疗效；ICR及INV评估确认的疾病控制率（DCR）超90%；INV评估的PFS为10.8个月 (95% CI 7.2, NE)，ICR评估的PFS未达到 (95% CI 7.2, NE)[4]。DESTINY-Lung05研究结果提示，中国经治HER2突变晚期NSCLC患者与全球人群具有一致获益，为该适应症在中国获批上市奠定坚实基础。同时基于该研究，T-DXd的NSCLC适应证申请已被中国国家药监局药品审评中心（CDE）拟纳入突破性治疗品种和优先审评，有望于今年下半年正式获批，成为中国首款针对该类患者人群的ADC药物，为患者提供新的治疗选择。
表1 ICR确认的最佳客观缓解
图1 ICR评估的PFS
T-DXd的应用价值持续拓展，
不断扩大获益人群 & 推动治疗前移
方文峰教授
T-DXd的应用价值拓展也在进行中，探索对象从HER2突变NSCLC患者扩展至HER2 过表达NSCLC人群。HER2过表达患者约占NSCLC患者的10%~30%。今年4月，FDA已基于DESTINY-Lung01、DESTINY-PanTumor02和DESTINY-CRC02研究加速批准T-DXd用于治疗经治HER2阳性（IHC 3+）晚期实体瘤（包括NSCLC）。DESTINY-Lung03研究初步结果显示，T-DXd (5.4 mg/kg)单药治疗既往经治的HER2过表达（≥25%肿瘤细胞IHC 2+或3+）晚期NSCLC确认的ORR为44.4%，中位DOR为11.0个月，中位PFS为8.2个月，中位OS为17.1个月[5]。上述数据提示，T-DXd有望为HER2高表达NSCLC患者带来新的治疗机会。
除在HER2阳性晚期经治NSCLC患者治疗中取得的突破性进展外，T-DXd还继续向一线治疗领域进军。目前，全球范围内已有DESTINY-Lung04等多项临床试验正在开展，旨在评估T-DXd单药或联合治疗在HER2突变晚期NSCLC一线治疗中应用价值，挑战目前一线标准化疗方案。期待未来这些研究取得积极成果，为更多HER2突变晚期NSCLC患者带来新希望。
探索从未止步，
ADC药物在NSCLC少见靶点领域的多元化探索与未来展望
方文峰教授
从宏观层面来看，A DC药物可被视为化疗这一治疗方式的重要迭代。现有研究数据显示，ADC药物在驱动基因阳性患者中展现出卓越疗效。换言之，这类患者是ADC药物治疗的优势获益人群。除HER2靶点外，目前针对间质-上皮细胞转化因子（MET）靶点的ADC药物研究较多，已取得了一定进展。2024 ASCO大会上公布的Ⅱ期LUMINOSITY研究显示，c-Met ADC Telisotuzumab Vedotin 治疗c-Met蛋白过表达非鳞EGFR WT NSCLC，总体ORR为28.6%，且ORR在高表达人群中更为显著 [6]；同时，最新发布的亚裔人群数据与总人群报告结果一致（总体ORR 35.4%；c-Met高表达46.2%）[7]。此外，ABBV-400治疗非鳞EGFR WT NSCLC的I期研究同样显示，其在c-MET 高表达人群中获益更佳[8]。
在精准化治疗领域逐步推进的同时，ADC药物的研发也在朝着“广谱化”发展。以TROP2 ADC为代表性的“广谱化”ADC药物，其单药使用在二线及后线治疗中大放异彩。既往，TROPION-Lung01研究已证实Dato-Dxd较多西他赛治疗晚期NSCLC可显著改善PFS（HR=0.75，P=0.004）[9]。2024 ASCO大会上，针对中国患者开展的TROPION-PanTumor02研究 NSCLC队列结果首次公布，ICR评估确认的ORR为45.0%，DCR为85%，中位PFS为7.4个月。其中Dato-Dxd治疗经治非鳞NSCLC的疗效更优，非鳞亚组ORR高达56.5%；中位PFS为9.6个月[10]，为我国NSCLC经治患者带来新的治疗希望。此外，TROP2 ADC药物SKB264在晚期NSCLC中同样展现出良好疗效[11]。这些新型ADC药物均有望于二线及后线治疗中逐步替代或迭代传统化疗方案。
此外，HER3-ADC、B7H3-ADC药物同样初显成效。HERTHENA-Lung01研究显示，HER3-DXd治疗EGFR突变晚期NSCLC耐药患者ORR为29.8%，中位PFS为5.5个月，为耐药患者提供了新的治疗选择[12]。靶向B7H3的ADC药物DS-7300同样表现抢眼，其在广泛期小细胞肺癌及经治鳞状NSCLC患者中的初步疗效数据令人鼓舞，ORR分别达到52.4%和30.8%[13]，进一步证实了ADC药物在不同肺癌类型中的治疗潜力。
更值得期待的是，未来ADC药物与PD-1/PD-L1抑制或新一代双抗药物联合使用，或可全面迭代现有化疗联合免疫治疗方案。未来，肿瘤治疗有望迈入一个以ADC或免疫治疗联合ADC药物为核心的全新时代。
专家简介
方文峰 教授
中山大学附属肿瘤医院主任医师
中肿国家重点实验室PI、博士研究生导师
国家高层次人才项目青年人才
广东省特支计划百千万工程青年拔尖人才
广东省杰出青年医学人才
广州市珠江科技新星
CSCO非小细胞肺癌专业委员会委员
CSCO鼻咽癌专业委员会委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会委员
广东省抗癌协会鼻咽癌专业青年委员会副主任委员
广东省医学会精准医学与分子诊断专业委员会副主任委员
广东省临床医学会真实世界临床研究专业委员会副主任委员
研究方向：肺癌及鼻咽癌的靶向治疗及免疫治疗的临床及转化
研究主要课题：主持国家重大研发计划(子课题)、国自然(6项)
代表论著：JAMA、Cancer Cell、JCO、Lancet Oncology(2篇,2021,2018)、STTT、Molecular Cancer、Nature Communications、J Thorac Oncol.Clinical Cancer ResearchJITC等
参考文献：
[1].https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-fam-trastuzumab-deruxtecan-nxki-her2-mutant-non-small-cell-lung
[2].K, Sang-We K, Kubo T, et al: Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in patients (Pts) with HER2-mutant metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC): Interim results from the phase 2 DESTINYLung02 trial. Ann Oncol 33:S1422, 2022 abstr LBA55.
[3].Pasi J, Yasushi G, Toshio K, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in patients with HER2-mutant metastatic non–small cell lung cancer (mNSCLC): Final analysis results of DESTINY-Lung02. 2024 ASCO. 8543.
[4].Cheng Y, Wu L, Fang Y, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in Chinese patients (pts) with previously treated HER2 mutant non-small cell lung cancer (NSCLC): primary analysis from the Phase 2 DESTINY-Lung05 (DL-05) trial.2024 AACR. CT248.
[5].J.C-H. Yang,et al.Trastuzumab Deruxtecan Monotherapy in Pretreated HER2-Averexpressing Nonsquamous Non-Small Cell Lung Cancer: DESTINY-Lung03 Part 1.2024WCLC.OA16.05
[6].David Ross Camidge, Jair Bar, Hidehito Horinouchi, et al. Telisotuzumab vedotin monotherapy in patients with previously treated c-Met–overexpressing non-squamous EGFR wildtype advanced NSCLC: Primary analysis of the LUMINOSITY trial.JCO 42, 103-103(2024).
[7].H. Horinouchi, JY. Hung, ZY Ding, et al.Telisotuzumab Vedotin in Asian Patients with C-Met Protein-Overexpressing Non-Squamous EGFR WT NSCLC: Results from LUMINOSITY. 2024 WCLC OA16.03.
[8].M. De Miguel, N. yamamoto, J. Raimbourg, et al. ABBV-400, a c-Met protein-targeting antibody-drug conjugate (ADC), in patients (Pts) with advanced EGFR wildtype (WT) non-squamous (NSQ) non-small cell lung cancer (NSCLC): Results from a phase I study. Annals of Oncology (2024) 35 (suppl_2): S802-S877.
[9].Ahn MJ, Lisberg A, Paz-Ares L, et al.Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) vs docetaxel in previously treated advanced/metastatic (adv/met) non-small cell lung cancer (NSCLC): results of the randomized phase 3 study TROPION-Lung01. 2023 ESMO.LBA12.
[10].Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) in Chinese patients (pts) with advanced or metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC): Results from the phase 1/2 TROPION-PanTumor02 study.2024 ASCO, Abstr 8548.
[11].WF Fang, Y Cheng, ZD Chen, et al. Updated efficacy and safety of anti-TROP2 ADC SKB264 (MK-2870) for previously treated advanced NSCLC in Phase 2 study.Cancer Res (2024) 84 (7_Supplement): CT247.
[12].Yu HA, Goto Y, Hayashi H, et al. HERTHENA-Lung01, a Phase II Trial of Patritumab Deruxtecan (HER3-DXd) in Epidermal Growth Factor Receptor-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer After Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitor Therapy and Platinum-Based Chemotherapy.JCO.2023;41(35):5363-5375.
[13].Patel M.R, Doi T, Koyama T, et al. Ifinatamab deruxtecan (I-DXd; DS-7300) in patients with advanced solid tumors: Updated clinical and biomarker results from a phase I/II study. 2023 ESMO 690P.
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