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整理 | 山顶上的小石头
第二十七届全国临床肿瘤学大会暨2024年中国临床肿瘤学会（CSCO）学术年会于25日-29日在厦门国际会议中心盛大召开。
9月27日下午举行的非小细胞肺癌专场（NSCLC）-ADC及外科专场中，来自中国医学科学院肿瘤医院的王志杰教授发表了题为“HER2-ADC药物研发进展及方向”的专题报告。医学界特将其中的核心内容进行了归纳整理，希望能够对NSCLC的综合诊疗带来一定的参考和帮助。
HER2突变NSCLC诊疗困境亟待解决
HER2异常属于NSCLC中较为罕见的变异类型之一，是晚期NSCLC不良预后的重要因素。其中，HER2突变、HER2扩增和HER2过表达是NSCLC中观察到的主要类型。流行病学数据显示，HER2突变约占NSCLC患者总体的2%-4%，在我国，HER2突变NSCLC的发生率为3.1%。
目前，关于HER2突变晚期NSCLC的最佳一线治疗方案仍然没有明确的答案，临床治疗时通常参考无驱动靶点NSCLC进行治疗。无论是传统化疗，或是以纳武利尤单抗、帕博利珠单抗为代表的免疫治疗，还是阿法替尼和吡咯替尼的TKI疗法，患者的客观缓解率（ORR）均未突破30%，中位无进展生存期（mPFS）不足7个月，HER2突变NSCLC仍然需要探索更优的治疗手段。并且患者更易出现淋巴结转移和脑转移，增强CT的评估也显示出更强的肿瘤侵袭性，患者预后较差。
德曲妥珠单抗在HER2突变晚期NSCLC治疗中取得突破性进展
针对目前晚期NSCLC患者面临的获益瓶颈和后线治疗选择匮乏的困境，DESTINY-Lung系列研究针对HER2突变NSCLC人群进行了探索。其中，DESTINY-Lung02（NCT04644237）作为一项多中心、随机、双臂、非对照的II期研究，评估了德曲妥珠单抗的两组剂量对经治转移性HER2突变NSCLC患者的疗效及安全性。该研究共纳入了152例既往接受≥1线抗肿瘤治疗的转移性HER2突变NSCLC患者，按照2：1的比例分成5.4mg/kg组（n=102）和6.4mg/kg组（n=50）。主要终点为盲态独立中心（BICR）评估确认的ORR，次要终点包括缓解持续时间（DoR）、疾病控制率（DCR）、PFS、总生存期（OS）以及安全性和耐受耐受性等。
在2024年ASCO大会上公布的分析结果显示，德曲妥珠单抗5.4mg/kg及6.4mg/kg队列患者ORR分别为50.0%和56.0%，DCR分别为93.1%和92.0%，mPFS分别为10.0个月和12.9个月，mOS分别为19.0个月和17.3个月。安全性方面，5.4mg/kg组和6.4mg/kg组中分别有39.6%和60.0%的患者出现了≥3级药物治疗相关不良事件，并且低剂量组中观察到的停药、药物减量和药物中断的发生率更低。
在针对中国患者进行的同类型单臂、II期研究（DESTINY-Lung，DL05）中，研究人员选取了既往接受过≥1次抗癌治疗且在治疗期间或之后出现疾病进展的转移性非鳞NSCLC（n=72），对于德曲妥珠单抗5.4mg/kg Q3W的给药模式进行了疗效及安全性评估。主要终点为独立中心评估（ICR）确认的ORR，次要终点为研究者评估（INV）确认的ORR，DoR、DCR、PFS及安全性。
在2024年AACR大会上，DESTINY-Lung05公布的结果与全球队列显示出高度的一致性。其中，ICR和INV评估的ORR均为58.3%，DCR分别为91.7%和93.1%，mPFS分别为NE和10.8个月，12个月PFS率分别为55.1%和39.7%，OS数据未报道。安全性方面，研究中未出现新的不良反应。其中最常见的药物相关≥3级不良反应为中性粒细胞减少（26.4%），血小板减少（18.1%），白细胞减少（11.1%），淋巴细胞减少（6.9%），且大多数药物相关性间质性肺疾病/肺炎均为低级别（2级：6/7）。
值得注意的是，在DESTINY-Lung02研究中，基线伴CNS转移的患者ORR达到了60.0%。在对5.4mg/kg组和6.4mg/kg组中存在可测量脑转移病灶的患者进行汇总之后发现，分别有12/14例（86%）和21/27例（78%）实现了较基线期的脑转移病灶缩小。
基于以上研究的结果，德曲妥珠单抗（DS-8201/T-DXd）成为目前为止首个也是唯一一个获批HER2突变肺癌适应证的抗体偶联药物（ADC），已被2024 NCCN及2024 CSCO纳入推荐作为HER2突变晚期NSCLC后线治疗的标准方案。
ADC肺癌领域多项研究拉开序幕，精准、联合治疗成为探索热点
目前，针对ADC在肺癌领域的探索已经在多个方面展开布局。王志杰教授对于其中的多项热点研究进行了分享。
在针对晚期HER2突变NSCLC患者的疗效及安全性的I/II期SHR-A1811研究中，接受SHR-A1811治疗的所有患者的ORR为38.1%（95%CI 26.1-51.2），中位DoR为10.3个月（95%CI 5.5-NE），mPFS达到了9.5个月（95%CI 7.1-11.7）。安全性方面，共有46%的患者报告了≥3级的TRAEs，其中最常见的为中性粒细胞减少、白细胞计数减少、贫血和血小板减少。
在2024 WCLC上公布的另外一项针对HER2过表达或突变晚期实体瘤的疗效及安全性探索的Ia/Ib期GQ1005研究中，NSCLC患者的ORR达到了32.5%，DCR为92.5%，mPFS为7.23个月，12个月mOS率达到了73.41%。并且患者耐受性良好，未出现新的AE信号。
此外，在DESTINY-Lung01研究HER2过表达队列1（6.4mgkg）和1a（5.4mg/kg）中，ICR评估的ORR分别为26.5%（13/49）和34.1%（14/41），mPFS分别为5.7个月和6.7个月，mOS分别为12.4个月和11.2个月，≥3级TRAE发生率分别为53.1%和22.0%。德曲妥珠单抗在HER2过表达（IHC3+或IHC2+）人群中均显示出良好疗效。
谈及ADC类药物在治疗NSCLC的未来探索方向和展望，王教授表示：“首先，使用药物基因或蛋白组分析等方式对ADC药物疗效的新型生物标志物进行探索，可以为筛选获益人群、实现个体化的精准治疗奠定坚实的基础。对于不良反应及特定毒性的动态监测及早期风险模型评估，更便于临床工作中患者的全程管理及获益最大化。其次，以ADC为基础的联合治疗策略及机制的探索，通过实现ADC与传统化疗，分子靶向，抗血管生成剂免疫疗法的有效配合，在提高研发效率，实现合理布局的基础上，更有助于从晚期一线向围手术期的倾斜，从而帮助患者实现1+1＞2的治疗获益。”
除此之外，对于ADC药物可能的耐药机制的探索也是临床研究者必须引以为重的关键问题。未来，随着ADC耐药多因素影响的具体机制逐步明确，关于关于新型ADC药物的优化探索必将会取得令人振奋的结果。
小 结
在专题汇报的最后，王志杰教授对此次演讲的内容进行了总结：“目前晚期肺癌的治疗面临着疗效瓶颈和治疗选择有限的困局，亟需探索新的治疗策略以进一步提高患者的治疗获益。而ADC药物相较于传统化疗相比具低毒、高效和精准的优势，HER2 ADC药物在肺癌治疗领域取得了突破性进展。其中，以德曲妥珠单抗（T-DXd）为代表的HER2 ADC更实现了HER2精准靶点从零到一的突破，并且有望突破HER2突变NSCLC脑转移患者的治疗困境。”
虽然目前ADC药物在肺癌领域的探索已经取得了一定的成绩，不同靶点的多款ADC获批上市也为广大患者带来了相当的治疗获益。但是，针对ADC在肺癌领域的探索还存在着诸多未被解决的问题。目前，针对ADC药物精准应用、耐药机制、联合治疗及新型ADC研发的多项研究已经拉开序幕，未来，ADC药物还将在肺癌诊疗领域继续开疆拓土，为广大肺癌患者带去治疗和生存的福音。
专家简介
王志杰 教授
中国医学科学院肿瘤医院
中国医学科学院肿瘤医院内科病区主任（胸部肿瘤）、主任医师
北京协和医学院博士生导师
教育部“长江学者”特聘教授
国家高层次人才特支计划拔尖人才
主要研究方向为肺癌的精准诊治及转化研究
以通讯/第一作者（含共同）发表SCI论文30余篇，包括Lancet resp med、JCO、JAMA Oncol、Nat Commun、Sci Adv、PNAS等杂志
国家肿瘤质控中心肺癌质控专家委员会组员
国际肺癌研究协会（IASLC）全球多学科实践标准委员会委员
CSCO理事、CSCO非小细胞肺癌专家委员会常委
中国初级卫生保健基金会胸部肿瘤精准治疗专业委员会副主任委员
中国人体健康科技促进会肿瘤化疗专委会副主任委员
中国老年保健协会肺癌专委会副主任委员
获国家科技进步奖二等奖，教育部“高等学校科技进步奖”一等奖，第八届树兰医学青年奖等
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责任编辑：Sheep
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