撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
非酒精性脂肪性肝病（NAFLD） 已成为全球最常见的慢性肝脏代谢疾病，影响了全球约30%的人口。非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的一种严重进展形式。
NAFLD的发病机制涉及遗传易感性、环境因素和代谢应激的复杂相互作用。 根据“健康与疾病发育起源理论（DOHaD）”，成人代谢性疾病（例如NAFLD）可能起源于胎儿期，在此期间胚胎发育过程中的不利环境因素可导致后代的代谢适应和永久性改变，从而增加其在出生后患各种代谢性疾病的风险。
与胚胎相比，精子和卵子在漫长的发育和成熟过程中更容易受到不利环境的影响。父源性健康与疾病理论（POHaD） 是近年来被广泛研究的一种新理论， 强调了来自父亲的因素（例如不良生活方式和环境暴露）是其子女异常发育和疾病的重要独立危险因素。 流行病学数据表明，父亲经历过饥荒的人的肥胖和糖尿病的风险显著增加。
此外，临床和实验研究已经发现，父亲在孕前接触的不良环境因素（例如吸烟、高脂肪饮食和慢性压力）会导致胎儿宫内生长受限（IUGR）和出生后脂质代谢功能障碍。这些发现 凸显了父亲的孕前环境在使后代易患多种疾病（包括NAFLD）方面的重要作用。
近日，武汉大学中南医在Advanced Science期刊发表了题为：Sperm miR-142-3p Reprogramming Mediates Paternal Pre-Pregnancy Caffeine Exposure-Induced Non-Alcoholic Steatohepatitis in Male Offspring Rats 的研究论文。
该研究揭示了 精子miR-142-3p重编程介导了父系孕前咖啡因暴露诱导的雄性子代非酒精性脂肪性肝炎（NASH） 的跨代遗传，表明了miR-142-3p可能是由父系环境不利因素引起的NASH的一种潜在治疗靶点。
长期暴露于不良环境因素（例如外源性物质和心理压力），会导致慢性应激（压力），并可能引发多种疾病。
咖啡因是一种中枢神经兴奋剂，常见于咖啡、茶、巧克力和软饮料等多种饮品及食品中，它作为一种慢性应激源，具有生殖毒性和发育毒性。 该团队之前的研究已经证实，孕期母亲摄入咖啡因会对后代健康产生长期不利影响。
然而，在生育期内，男性的咖啡因摄入量往往高于女性，这凸显了对父亲咖啡因摄入可能对后代健康造成潜在风险的关注的必要性。
研究表明，父亲在怀孕前摄入咖啡因会损害后代的早期大脑发育，这与父亲体内的糖皮质激素水平升高有关。 糖皮质激素对于生殖细胞形成、胚胎发育和产后健康至关重要。这些发现促使人们进一步研究父亲的咖啡因暴露和由此产生的高糖皮质激素水平对后代代谢健康的影响。
不利环境暴露会改变精子的表观遗传修饰（例如DNA甲基化和非编码RNA）。这些被修饰的“标记”通过精子传递给后代，从而影响多代的发育编程和后代表型。
微小RNA（miRNA） 是一种重要的非编码RNA，参与与生殖细胞发生和胚胎发育相关的多种细胞过程。临床和实验研究表明，精子miRNA作为关键基因的表观遗传修饰标记物和调节因子，携带着父系表观遗传信息，并将其传递给后代，影响其长期健康。
父亲在孕前不良的生活方式和慢性压力会影响精子miRNA的表达及其下游靶基因的转录水平，从而导致后代肝脏脂质代谢功能障碍。此外，在父亲长期应激压力下，精子miRNA表达的变化与糖皮质激素水平升高有关。鉴于这些发现，有必要对高水平父系糖皮质激素对精子miRNA表达以及后代长期健康的影响进行深入研究。
在这项研究中，研究团队建立了一个父系孕前咖啡因暴露（paternal pre- pregnancy caffeine exposure，PPCE）大鼠模型，模拟人类因咖啡因引起的慢性应激压力，探讨父系应激导致子代NASH的发育起源。
研究团队通过灌胃的方式给予雄性大鼠每天摄入15-60毫克/公斤体重的咖啡因，连续8周，让后让这些雄性大鼠与雌性大鼠交配并产生后代。
研究结果显示，父系孕前咖啡因暴露（paternal pre- pregnancy caffeine exposure，PPCE）大鼠的雄性后代在成年后表现出跨代遗传的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。
从机制上来说，研究团队发现，一种miRNA——miR-142-3p的减少被认为与非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的发生有关，NASH的特征是肝脏中ACSL4表达水平升高带来的肝脏脂质代谢功能障碍和慢性炎症。miR-142-3p减少的根源在于父系精子中miR-142-3p的启动子区域的超甲基化，而这是由高水平的皮质酮（属于糖皮质激素家族） 引起的，而不是由咖啡因本身引起的。使用miR-142-3p敲除的精子通过体外受精所孕育的后代也出现了类似结果。
总的来说，这项研究为父系孕前咖啡因暴露（paternal pre- pregnancy caffeine exposure，PPCE）的后代存在跨代遗传的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）提供了首个证据，并确定了miR-142-3p可能是由父系环境不利因素引起的NASH的一种潜在治疗靶点。
论文链接：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202405592
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