作者|陈雷明
单位|河北邯郸涉县医院
前言
烟曲霉是人和动物的主要病原体。它的特征是耐热性比较突出，可以生长的温度范围从15℃到55℃，它甚至可以在超过75℃的温度存活。肺曲菌球（pulmonary aspergilloma）常由曲霉菌丝混合坏死物、纤维蛋白、上皮细胞、炎性细胞等而成，多继发于肺结核空洞、支气管扩张、肺大疱等空洞或空腔类疾病。最常见的病原体是烟曲霉，因其疏水性及体积小，更易摆脱黏液、纤毛从而达到气道远端。
案例经过
一、主要病史：
现病史：患者，女，61岁，主因"反复咳嗽、咳痰20余年，加重1月余"入院，患者2000年听神经瘤术后出现并发肺部感染，当时曾行气管切开等治疗，具体不详。后反复咳嗽、咳黄痰，发作无明显季节性，常因闻及刺激性气体时发作，未系统诊治，予对症消炎化痰治疗后症状可好转。
1月前患者无明显诱因出现咳嗽、咳痰症状加重，痰液粘稠，痰量较前增加，不易咳出，咳嗽时伴胸闷、胸痛及心悸，活动后气短，无发热、畏寒，无喘息、胸闷，无咯血，胸部CT示：1、右肺下叶空腔性病变伴感染，含气囊肿伴感染？曲霉球？2、双肺间质改变及多发炎性病变；3、左肺上叶肺大泡，右肺上叶局限性肺气肿，左肺上叶小钙化；
遂住院治疗考虑肺气囊合并慢性真菌感染可能，建议行手术治疗，患者及家属拒绝手术治疗，10天前患者出现鼻衄、咯血，口服云南白药胶囊后症状稍好转，现为求进一步诊疗于2024-5-11收入我院，入院症见：神志清，精神可，咳嗽、咳痰，咳嗽时偶有胸痛，饮食可，睡眠可，二便可。
既往史：发现血压升高10余年，血压最高160/130mmHg，平素口服苯磺酸氨氯地平片降压治疗，自诉血压控制尚可；发现血糖升高3年余，未应用降糖药物治疗，曾口服二甲双脆片现已停药，现口服阿卡波糖片50mg tid，否认心脏病，脑血管疾病史，否认神经精神疾病史，否认肝炎史、结核史、疟疾史，预防接种史不详，否认手术史、外伤史、输血史，既往可疑青霉素、头孢菌素皮试阳性，否认其他食物或药物过敏史。
二、实验室检查：
血常规、生化及相关检查：红细胞分布宽度35.3fL↓，血小板压积0.34% ↑, WBC :5.4*10^9/L、CRP (-)、PCT (-)；D ﹣二聚体定量0.56mg/ L ↑；葡萄糖7.08mmol/ L ↑，总胆固醇6.97mmol/ L ↑,甘油三酯2.44mmol/ L ↑，低密度脂蛋白胆固醇4.92mmol/ L ↑ ，超敏C反应蛋白8.57mg/ L ↑;红细胞沉降率、免疫球蛋白、补体C3、C4、淋巴细胞亚群与绝对计数、结核感染T细胞检测未见明显异常；血清GM试验：0.34；血清G试验：<10pg/ ml ；
曲霉IgG抗体检测：72.6AU/ ml ，血气分析＋离子＋乳酸＋血红蛋白＋血糖＋总胆红素:pO2：74.0mmHg↓, tHb 12.0g/ dL ↓, K +3.2mmol/L↓, Glu 9.6mmol/L↑; FIO2:21%。
2024-05-20HbA1c：糖化血红蛋白6.9%↑；肝功＋肾功：葡萄糖6.98mmol/ L ↑，钾3.4mmol/ L ↓，糖化白蛋白17%↑；伏立康唑血药浓度：3.95ug/ ml 。
三、影像学检查：
23年12月胸部CT示：右肺下叶近后胸壁见较大含气囊腔，范围约7.1cmx5.1cm，壁厚，其内背侧见结节样高密度影，长径约2.7cm，密度不均。
24年4月胸部CT示：1、右肺下叶空腔性病变伴感染，含气囊肿伴感染？曲霉球？2、双肺间质改变及多发炎性病变；3、左肺上叶肺大泡，右肺上叶局限性肺气肿，左肺上叶小钙化。
24年5月胸部CT示：右肺下叶病变，肺气囊伴感染及霉菌球？建议进一步检查。左肺上叶肺大泡。左肺少许索条影及钙化灶如图a。
图a 胸部CT
四、病原学检查：
痰检测：真菌涂片及染色:（荧光染色）找到真菌菌丝（有隔）如图b;细菌涂片及染色: G＋球菌成对大量、G﹣杆菌中等量、找到真菌菌丝；痰细菌培养：无致病菌生长；抗酸杆菌涂片及染色：阴性；痰真菌培养：28℃培养4天可见两种不同颜色烟曲霉如图c。
图b 镜下荧光染色丝状真菌有隔
图c 沙氏培养基4天烟曲霉形态
沙氏培养基上烟绿色的烟曲霉乳酸酚棉蓝染色低倍镜下可见大量分生孢子头，高倍镜可见烧瓶状顶囊，单层小梗环绕顶囊2/3轮，分生孢子头紧密短柱状、长短不一如图d，白色的烟曲霉低倍镜下分生孢子头偶见，高倍镜下可见烟曲霉典型特征如图e。两种不同颜色的曲霉质谱结果均为烟曲霉，分值分别为2.06和2.14。同时进行真菌药敏（Etest）实验，结果显示伏立康唑敏感。
图d 烟绿色烟曲霉低倍镜和高倍镜下形态
图e 白色烟曲霉低倍镜和高倍镜下形态
BALF病原学检测：真菌涂片及染色：找到真菌菌丝（有隔）;细菌涂片及染色: G＋球菌成对偶见G﹣杆菌偶见；抗酸杆菌涂片及染色：阴性；结核分枝杆菌鉴定及耐药点检测：阴性；半乳甘露聚糖检测（GM试验）:8.53；BALF细菌培养：无致病菌生长；BALF真菌培养：烟曲霉，伏立康唑敏感。
图f 两种不同颜色烟曲霉质谱仪鉴定结果
五、治疗方面
给予伏立康唑200mg q12h口服，复方甲氧那明胶囊、桉柠蒎肠溶胶囊、复方氯化铵甘草口服溶液止咳化痰，苯磺酸氨氯地平片5mg qd控制血压，患者血糖控制欠佳，邀请内分泌科会诊，会诊建议：
1、完善糖化血红蛋白。控制饮食，适当运动。
2、继续目前二甲双胍缓释片0.5g bid 起始，注意该药的胃肠道反应，若无明显反应，1周后可考虑加量至早1g、晚0.5g。继续保留阿卡波糖50mg tid（随餐嚼服）。
3、先监测2-3天血糖，若餐后血糖欠达标，可考虑加用西格列汀100mg qd 早餐前口服。
4、血糖控制目标空腹5-7mmol/ L ，餐后2h控制10mmol/ L 以内（若再严格则9mmol/ L 以内），避免低血糖。
案例分析
患者中老年女性，慢性病程，急性加重，既往听神经瘤术后，遗留右侧面瘫，临床以咳嗽、咳痰为主要症状表现，近期有咯血症状，既往糖尿病、高血压病史，目前血糖控制欠佳，院外CT显示右肺下叶空洞性病变，对比2023年4月、12月以及2024年4月、5月胸部CT气囊内实性成分逐渐增多，入院后查肺小结节低剂量CT示：右肺下叶病变，肺气囊伴感染及霉菌球？建议进一步检查。
左肺上叶肺大泡。左肺少许索条影及钙化灶。同时痰培养、肺胞灌洗液均涂片找到真菌菌丝（有膈），考虑曲霉菌感染，临床启动抗真菌治疗。后痰培养、肺泡灌洗液均培养出烟曲霉，找到病原菌并药敏结果显示伏立康唑敏感。
临床诊断：侵袭性肺曲霉菌病 高血压 糖尿病 高脂血症。同时患者神志清，精神可，仍有咳嗽、咳痰，无胸闷喘憋，无寒战发热，暂不考虑手术治疗。准予居家口服抗真菌药物、降糖药物治疗并门诊随诊。
出院带药：1、伏立康唑片200mg每间隔12小时口服。2、桉柠蒎肠胶囊0.3g每天3次口服。3、盐酸二甲双胍缓释片1.0g每天2次口服。4、阿卡波糖片50mg每天3次口服。出院建议：1、2周后复查伏立康唑血药浓度、肝肾功，门诊就诊；2、出院后继续口服药物，注意休息，避免劳累，营养饮食，充足睡眠；3、严格控制血糖，内分泌门诊随诊；4、不适随诊。
案例总结
人类每天吸入500-5000个真菌孢子，孢子具有极强的耐受性，能够承受一系列的环境压力，包括温度、pH和渗透压。当被健康的宿主吸入时，静息的孢子通过先天的免疫防御被清除，而不会引起疾病[1]。
曲霉菌在自然环境中广泛存在，临床最常见的感染类型是侵袭性曲霉病（invasive aspergillosis，IA）和慢性肺曲霉病（chronic pulmonary aspergillosis，CPA），其中IA临床表现和进展速度与患者的免疫状态密切相关。血液恶性肿瘤、慢性肺病、移植（包括实体器官移植和造血干细胞移植）、糖皮质激素治疗、中性粒细胞减少症和慢性肝病均是IA的危险因素[2]。
烟曲霉分生孢子进入气道后，生长繁殖，发出菌丝，表面的病原体相关分子模式与宿主上皮细胞上的模式识别受体如TLR、C型凝集素（CTL）等结合，从而激活信号级联放大反应，产生炎性细胞因子、前列腺素和活性氧。另外，真菌产生的初级和次级代谢产物、外蛋白酶等，导致真菌清除受损，气道上皮细胞破坏，固有免疫应答和适应性免疫应答被激活。
肺泡巨噬细胞介导固有免疫应答，可吞噬吸入的分生孢子并阻止其萌发为菌丝。肺树突状细胞是抗曲霉分生孢子和菌丝的早期效应细胞，可激活适应性免疫反应［3］。肺曲菌球的治疗主要是预防威胁生命的大咯血。肺曲菌球咯血的原因可能是：
（1）广泛的毛细血管渗出；
（2）炎症反应增加局部血管内皮生长因子（VEGF）水平，促进腔壁血管生成，刺激胰蛋白酶释放，形成丰富的血管神经节甚至肺动脉假性动脉瘤；
（3）新生血管脆弱，在真菌团块与腔壁的机械摩擦下容易出血。一般来说，针对肺曲菌球咯血的治疗可分为内科、血管栓塞和外科切除等。由于肺曲菌球不侵及肺空腔周围血管，且难以从引流支气管排出，口服或静脉注射抗真菌治疗效果较差，手术切除被认为是首选治疗方案。
但许多患者可能无法耐受手术，且近些年术后并发症率和病死率分别达到11.7%~29.1%和1.9%~4.2%，这时可考虑动脉栓塞、局部注入药物、气管镜下钳除等微创方法［4］。
参考文献
[1]Earle K, Valero C, Conn DP, Vere G, Cook PC, Bromley MJ, Bowyer P, Gago S. Pathogenicity and virulence of Aspergillus fumigatus. Virulence. 2023 Dec;14(1):2172264. doi: 10.1080/21505594.2023.2172264. PMID: 36752587; PMCID: PMC10732619.
[2]中国初级卫生保健基金会检验医学研究与转化专业委员会 中国医院协会临床微生物实验室专业委员会 全国真菌病监测网侵袭性霉菌感染监测项目组.侵袭性霉菌感染实验室诊断临床应用专家共识，中华检验医学杂志, 2024, 47(6): 597-609.
[3]变应性支气管肺曲霉病诊治专家共识（2022年修订版）
[4]季东翔,沈斌,施雪霏.肺曲菌球的非手术局部治疗研究进展[J] . 中华结核和呼吸杂志, 2022, 45(6) : 602-608. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20220314-00203.
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编辑：李玲 审校：陈雪礼
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