近期，由河南省肿瘤医院罗素霞教授团队开展的“信迪利单抗联合化疗新辅助治疗HER2阴性的局部进展期胃/胃食管连接部腺癌的Ⅱ期研究”的研究成果在外科学权威杂志《International Journal of Surgery》（IF：12.5）1上发表。研究结果显示，信迪利单抗联合FLOT方案新辅助治疗局部进展期胃/胃食管连接部腺癌疗效令人鼓舞，病理完全缓解（pCR）率为17.2%，主要病理缓解（MPR）率为55.2%，客观缓解率（ORR）达84.4%，R0切除率为93.1%，且安全可控。
基于此，医脉通特邀河南省肿瘤医院罗素霞教授、李宁教授、李智教授进行专访，分享本次临床研究的设计初衷、研究结果及对局部进展期胃癌的未来期望。本文整理访谈精粹，与读者共享。
研精覃思，另辟蹊径
中国是世界上胃癌发病率较高的国家之一，且多数患者发现时已处于进展期。罗素霞教授表示，局部进展期胃癌的主要治疗手段是手术治疗，但其复发率较高。围术期治疗可有效降低肿瘤负荷，改善患者整体预后，但pCR率仅2%-16%2-4，治疗模式亟待优化。近年来，免疫联合方案在新辅助治疗中展现出了较好的治疗效果，但仍需进一步对免疫联合化疗的最佳药物组合、生物标志物等进行探索。
信迪利单抗是一种人类免疫球蛋白G4（IgG4）单克隆抗体5。早期研究发现，信迪利单抗联合CapeOx方案在胃癌新辅助治疗中带来了令人满意的治疗效果6。一项Ⅱ期试验显示，新辅助FLOT方案安全性良好，且与东亚地区常用的SOX方案在临床分期、病理缓解和放射学反应方面无明显差异7。罗素霞教授强调，目前尚缺乏PD-1单抗联合FLOT在局部进展期G/GEJ癌患者中的数据，遂开展了这项Ⅱ期研究，以评估信迪利单抗联合FLOT新辅助治疗局部进展期G/GEJ癌患者的有效性和安全性。
疗效卓越，安全可控
本研究是一项单臂、开放标签、Ⅱ期临床试验，旨在探索信迪利单抗联合FLOT方案新辅助治疗HER2阴性局部进展期G/GEJ癌患者的疗效和安全性。患者纳入的条件包括：经组织学或细胞学证实的G/GEJ癌，ECOG评分0或1。入组患者术前接受3个周期信迪利单抗（200mg，Q3w）联合4个周期FLOT（Q2w）方案治疗。新辅助治疗结束后，2-6周内进行手术，术后采用相同剂量的FLOT方案辅助治疗4个周期。研究主要终点为pCR率。次要终点为R0切除率、MPR率、ORR，疾病控制率（DCR）、总生存期（OS）、无病生存期（DFS）、无事件生存期（EFS）、安全性等（图1）。
图1：研究设计
李宁教授介绍道，自2019年8月至2021年9月，共32例患者接受了新辅助治疗，中位年龄为58岁，所有病例TNM分期为Ⅲ期，其中，29例患者接受了手术（图2）。研究结果显示，17.2%患者（5例）达到 pCR（TRG0），MPR率为55.2%。R0切除率为93.1%。65.5%（19例）患者实现TNM分期整体下降1。
图2：患者基线特征
另外，患者ORR高达84.4%，其中4例患者达完全缓解（cCR），23例患者达部分缓解（PR），DCR 达到96.9%1（图3）。并且实现pCR的患者比非pCR患者有更好的EFS、DFS和OS，预估的3年EFS率、3年DFS率和3年OS率分别为71.4%、78.8%和70.9%（图4）。25例（86.2%）患者接受了术后辅助治疗。
图3：肿瘤大小自基线最佳百分比变化情况
图4：3年EFS率、3年DFS率、3年OS率结果
生物标志物方面，相较于PD-L1表达和微卫星不稳定性（MSI），乳酸脱氢酶（LDH）水平表现出更好的病理缓解预后评估价值。
安全性结果显示，≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率为59.4%，主要包括淋巴细胞减少（34.4%）、中性粒细胞减少（28.1%）和白细胞减少（15.6%）1，没有患者因TRAE死亡。信迪利单抗联合FLOT方案新辅助治疗后，接受手术治疗的患者中，未出现3级及以上的手术并发症及术后死亡，且未延长住院时间。
李宁教授谈道，该研究是首个探索信迪利单抗联合FLOT新辅助治疗局部进展期G/GEJ癌的临床试验，填补了该治疗领域的空白。研究发现，信迪利单抗联合FLOT方案未增加手术并发症风险，显著改善患者pCR率；新辅助治疗达pCR的患者，获益更明显，信迪利单抗联合FLOT有望成为局部进展期G/GEJ癌患者的潜在治疗选择。生物标记物方面，LDH水平或可作为可切除G/GEJ癌病理缓解的预测指标及后续的指导治疗。未来需进一步扩大临床研究，将LDH纳入分析。
免疫治疗为患者带来生存获益的同时，其不良反应的发生也是临床关注的重点。李宁教授分享道，本项研究中，总体安全性分析与之前的研究一致，未发现新的安全性信号。并且，免疫治疗的使用不会增加化疗毒性及手术并发症的风险。值得注意的是，联合方案的3-4级贫血发生率较高，因此要加强对贫血的监测与管理。
曙光初现，成绩斐然
外科治疗方面，新辅助治疗的发展为外科治疗带来了显著的积极影响。李智教授提到，首先，新辅助治疗有助于肿瘤降期、减少肿瘤负荷，使更多病人获得手术机会；其次，降低术后并发症的风险，特别是在胃癌、胰腺癌等消化道肿瘤中，新辅助治疗后手术并发症的发生率有所下降；最后，新辅助治疗与手术相结合，可提高患者治疗效果。
本项研究结果的公布，充分证实了信迪利单抗联合化疗新辅助治疗局部进展期G/GEJ癌的有效性和安全性，并提示该获益具有转化为长期生存获益的潜力。未来，这类获益患者或许可豁免手术、实现器官保留、仅通过免疫联合化疗便可提高生活质量，延长生存期。
另外，局部进展期胃癌的治疗策略是目前临床关注的热点。罗素霞教授指出，针对这类人群，通过早期诊断、新辅助治疗的探索与多学科综合治疗模式等都将显著提升患者的生存期及生活质量。
山水万程，步履不停
新辅助治疗中，信迪利单抗联合FLOT方案的研究成果无疑为局部进展期G/GEJ癌患者带来了生存希望。罗素霞教授强调，为进一步完善该结论，还需行如下探索：
(1) 研究设计之初，尚无PD-1单抗联合化疗治疗G/GEJ癌的临床数据，今后会参照本研究，严格设计样本量，以确保研究结果的准确性。
(2) 设计大型Ⅲ期随机对照试验，以避免单臂、单中心的Ⅱ期临床试验设计可能存在的选择偏倚。
(3) 进行转化研究深入探讨和阐述生物标志物，以准确指导预后评估。
另外，李智教授表示，新辅助治疗的长期效果以及潜在的副作用也需要考虑。“山再高，往上攀，总能登顶；路再长，走下去，定能到达”，秉承以患者为中心的信念，通过医学研究的不断深入和科学技术的发展，新辅助治疗必将为患者带来更优的治疗选择和生存希望。
【专家介绍】
罗素霞教授
河南省肿瘤医院业务副院长，二级教授，博士生导师
国务院政府特殊津贴专家，中原名医
全国五一劳动奖章获得者，全国优秀科技工作者
中国抗癌协会康复与姑息治疗专业委员会候任主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤支持与康复治疗委员会副主任委员
中国抗癌协会伦理专业委员会副主任委员
河南省恶性肿瘤（食管癌）临床医学研究中心主任
河南省药学会GCP专业委员会主任委员
河南省抗癌协会康复与姑息专业委员会主任委员
河南省医学会肿瘤学分会主任委员
河南省医院协会临床研究管理分会主任委员
李宁教授
医学博士，主任医师，硕士生导师。
河南省中青年卫生健康科技创新 领军人才
河南省医学重点学科（消化道肿瘤）带头人
河南省卫生健康中青年学科带头人
中国临床肿瘤学会神经系统肿瘤专家委员会常委
中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会常委
河南省医学会肿瘤学分会青年委员会副主委
河南省医师协会肿瘤医师分会基层工作委员会副主委
河南省抗癌协会靶向治疗专业委员会副主委
人民好医生-金山茶花计划（胃癌领域）优秀典范专家
曾在澳大利亚新南威尔士大学肿瘤中心研修一年
主持国家自然基金、省级课题，并发表多篇SCI论文及省级科技进步奖
李智教授
博士 主任医师 硕士生导师
河南省肿瘤医院普外科主任
河南省胃肠道肿瘤微创诊疗中心主任
中国医师协会微创医学专业委员会胃肠专业委员会副主任委员
中国医师协会外科医生分会肿瘤外科医师委员会中亲概念委员会委员
中国抗癌协会肿瘤微创治疗专业委员会委员
河南省抗癌协会肿瘤微创治疗专业委员会副主任委员
河南省医学会普外科专业委员会青年委员
河南省抗癌协会胃癌专业委员会委员
河南省抗癌协会大肠癌专业委员会委员
参考文献：
1. Li N, Li Z, Fu Q, et al. Efficacy and safety of neoadjuvant sintilimab in combination with FLOT chemotherapy in patients with HER2-negative locally advanced gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: an investigator-initiated, single-arm, open-label, phase II study[J]. International Journal of Surgery, 2024;110(4):2071-2084.
2. Al-Batran S E, Homann N, Pauligk C, et al. Perioperative chemotherapy with fluorouracil plus leucovorin, oxaliplatin, and docetaxel versus fluorouracil or capecitabine plus cisplatin and epirubicin for locally advanced, resectable gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (FLOT4): a randomised, phase 2/3 trial[J]. The Lancet, 2019, 393(10184): 1948-1957.
3. Schuhmacher C, Gretschel S, Lordick F, et al. Neoadjuvant chemotherapy compared with surgery alone for locally advanced cancer of the stomach and cardia: European Organisation for Research and Treatment of Cancer randomized trial 40954[J]. Journal of clinical oncology, 2010, 28(35): 5210.
4. Iwasaki Y, Terashima M, Mizusawa J, et al. Gastrectomy with or without neoadjuvant S-1 plus cisplatin for type 4 or large type 3 gastric cancer (JCOG0501): an open-label, phase 3, randomized controlled trial[J]. Gastric Cancer, 2021, 24: 492-502.
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6. Jiang H, Yu X, Li N, et al. Efficacy and safety of neoadjuvant sintilimab, oxaliplatin and capecitabine in patients with locally advanced, resectable gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: early results of a phase 2 study[J]. Journal for immunotherapy of cancer, 2022, 10(3).
7. Sah B K, Zhang B, Zhang H, et al. Neoadjuvant FLOT versus SOX phase II randomized clinical trial for patients with locally advanced gastric cancer[J]. Nature communications, 2020, 11(1): 6093.
编辑：Lisa
审校：Julius
排版：Ryland
执行：Uni
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